孙建海，江汉大学附属湖北省第三人民医院肿瘤科主任，武汉大学、武汉科技大学、江汉大学及湖北药学院硕士生导师，江汉大学肿瘤研究所副所长。武汉市中青年骨干人才，国家科技库专家（肿瘤）。临床擅长恶性肿瘤综合治疗、热疗及癌痛规范化诊疗，推动科室创建“癌痛规范化治疗示范病房”并开展PCA镇痛技术。目前担任中国临床学会CSCO肿瘤热疗专委会副主任委员，中日医协肿瘤热疗专委会副主任委员，中国健康促进基金委员会头颈部肿瘤专委会常务委员，中国抗癌协会肿瘤热灌注治疗专委会副主任委员，亚太生物免疫协会常委，中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC学组委员，武汉医师协会肿瘤专委会副主任委员，武汉中医药协会肿瘤专委会副主任委员，湖北省抗癌协会肿瘤热疗专委会副主任委员，武汉医学会肿瘤专业委员会常务委员，湖北省微循环学会常务委员，省市两级医疗事故鉴定专家。主持和参与国家自然科学基金项目、中华国际医学交流基金会科研项目和CSCO科研项目各1项，湖北省市级课题9项。在国内外多家核心刊物发表论文100余篇，其中SCI文章20余篇（影响因子最高21.34分），主编医学专著5部。近年来制定或参与制定《2020年中国临床学会CSCO肿瘤热疗专家共识》《CACA中国热疗应用指南》，编写CSCO《2024年中国临床肿瘤学进展》体腔热灌注新进展章节、CSCO《2025年中国临床肿瘤学进展》体腔热灌注药物治疗新进展章节及全国863系列丛书。

胸腔热灌注化疗在胸腔恶性肿瘤治疗中的应用进展

盛津津，晏菲，马燕凌，孙建海，李黎

Progress of Hyperthermic Intrathoracic Chemotherapy in Treatment of Thoracic Malignant Tumors

SHENG Jinjin, YAN Fei, MA Yanling, SUN Jianhai, LI Li

Department of Oncology, The Third People's Hospital of Hubei Province, Jianghan University, Wuhan 430033, China

Corresponding Authors: MA Yanling, E-mail: 1904227737@qq.com; SUN Jianhai, E-mail: sunjian.hai@163.com

收稿日期：2025-12-08；修回日期：2026-04-01

作者单位：430033 武汉，江汉大学附属湖北省第三人民医院肿瘤科

通信作者：马燕凌，女，硕士，主任医师，主要从事抗肿瘤综合治疗工作，E-mail: 1904227737@qq.com，ORCID: 0000-0001-6640-3636；孙建海，男，硕士，主任医师，主要从事恶性肿瘤综合治疗、热疗及癌痛规范化诊疗工作，E-mail: sunjian.hai@163.com，ORCID: 0000-0002-8982-1205

作者简介：盛津津，女，硕士，住院医师，主要从事抗肿瘤综合治疗工作，ORCID: 0009-0001-6951-0434

Abstract: Hyperthermic intrathoracic chemotherapy (HITHOC) is a localized treatment that combines hyperthermia with medications such as chemotherapy, anti-angiogenic agents, targeted therapy, or immunotherapeutic agents. It has advanced clinical progress for conditions such as malignant pleural mesothelioma, pleural metastasis of lung cancer, and pleural dissemination of thymic tumors. Systematic analyses indicate that as an adjuvant therapy to cytoreductive surgery, HITHOC improves patient survival and effectively controls pleural effusion and pleural metastasis. It exerts antitumor effects by enhancing drug penetration through thermal effects, inducing apoptosis, and modulating the immune microenvironment. HITHOC combined with systemic therapies (e.g., chemotherapy, targeted therapy, and immunotherapy) demonstrates synergistic potential, but its role as a local treatment should be clearly defined as adjunctive within the comprehensive management of advanced-stage patients. Further research is needed to clarify its indications, standardized protocols, and long-term efficacy and to explore optimized regimens and personalized combination treatment strategies. This review delves into the key bottlenecks hindering the development of hyperthermia therapy, such as the lack of high-level evidence-based medicine and the absence of standardized diagnostic and efficacy evaluation criteria, and proposes potential solutions.

Key words: Hyperthermic intrathoracic chemotherapy; Thoracic malignant neoplasm; Malignant pleural mesothelioma; Lung cancer pleural metastasis; Combination therapy

Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.

摘 要：胸腔热灌注化疗（HITHOC）是一种结合热疗和药物（如化疗药物、抗血管生成药物、靶向药物或免疫药物）的局部治疗方法，近年来在恶性胸膜间皮瘤、肺癌胸膜转移及胸腺肿瘤胸膜播散等领域取得临床进展。HITHOC作为细胞减灭术的辅助治疗，可改善患者生存并有效控制胸腔积液和胸膜转移，其通过热效应增强药物渗透、诱导细胞凋亡及调节免疫微环境发挥抗肿瘤作用。HITHOC与全身治疗（如化疗、靶向、免疫治疗等）的联合展现协同增效的潜力，但其作为局部治疗手段，在晚期患者的综合治疗体系中应明确其辅助定位，需进一步研究其适应证、标准化流程及长期疗效，并探索方案优化与个体化联合治疗策略。本文深入探讨了制约热疗领域发展的关键瓶颈，如高级别循证医学证据的缺乏、诊断与疗效评价标准的缺失等，并提出了相应的解决思路。

关键词：胸腔热灌注化疗；胸腔恶性肿瘤；恶性胸膜间皮瘤；肺癌胸膜转移；联合治疗

0　引言

胸腔恶性肿瘤（如恶性胸膜间皮瘤、肺癌胸膜转移和胸腺肿瘤等）预后差，严重威胁患者生命。这类肿瘤常呈弥漫性生长或伴恶性胸腔积液，使临床治疗面临巨大挑战[1]。恶性胸腔积液反复发作严重影响生活质量和预后，传统手术、化疗和放疗对胸膜病灶和积液控制效果有限，而靶向治疗及免疫治疗也存在耐药或无效的情况[2]。胸腔热灌注化疗（Hyperthermic intrathoracic chemotherapy, HITHOC）作为一种局部治疗技术应运而生。该技术通过将加温的化疗药液在胸腔内循环灌注，利用热疗与化疗的协同作用杀灭肿瘤细胞、控制积液。热疗能增强化疗药物渗透、抑制DNA修复并提高肿瘤组织对化疗的敏感性[3]。

出现恶性胸腔积液或胸膜转移的患者，绝大多数已属晚期，其治疗应以全身系统性治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗等）为基石。HITHOC作为目前针对胸腔积液/胸膜转移最主要的局部治疗手段，其核心价值在于发挥重要的辅助作用，它可以快速有效地控制胸腔积液、缓解呼吸困难等压迫症状，显著改善患者生活质量；还可以通过清除胸腔内的游离癌细胞和微小转移灶，降低局部肿瘤负荷，为后续全身治疗创造更有利的条件，并可能延缓局部复发。因此，HITHOC并非是孤立疗法，而是多学科综合治疗体系中的关键一环，其目标是与全身治疗协同增效，最终改善患者的总体生存。

HITHOC早期多用于恶性胸膜间皮瘤并结合细胞减灭术，近年来应用逐步扩展至其他胸腔恶性肿瘤。系统总结其在机制、临床应用、技术参数及联合治疗等方面的进展，对推动该技术规范化与优化具有重要意义。本综述旨在梳理最新研究成果，并深入剖析当前热疗领域面临的困境与挑战，展望未来发展方向，为临床实践提供参考。

1　胸腔热灌注化疗与手术联合应用

胸膜复发胸腺瘤（Pleural recurrent thymoma, PRT）和恶性胸膜间皮瘤（Malignant pleural mesothelioma, MPM）是侵袭性胸部恶性肿瘤，其治疗面临诸多挑战。微创手术，特别是机器人辅助（Robot-assisted thoracic surgery, RATS）和视频辅助胸腔镜手术（Video-assisted thoracic surgery, VATS），联合HITHOC等辅助治疗，正在为这些患者带来新的治疗选择和潜在的预后改善[4]。对于胸膜复发胸腺瘤和早期MPM患者，微创手术联合HITHOC治疗的安全性与有效性是当前研究的热点。

不同的微创手术方式对HITHOC的操作空间和最终灌注效果具有不同程度的影响。传统的VATS虽然创伤小，但在处理复杂胸膜粘连或进行彻底的胸膜剥脱时，器械的灵活性受限，可能遗留部分微小病灶或形成局部包裹，影响后续热灌注液的均匀分布。相比之下，RATS凭借其三维高清视野和多自由度机械臂，能够在狭小复杂的胸腔解剖间隙内实现更精细的游离和更彻底的细胞减灭，从而为HITHOC创造更宽广、无死角的操作空间，确保热灌注液能够充分接触所有胸膜表面。此外，三维（3D）胸腔镜系统通过提供深度感知，不仅减少了术中出血，也有助于术者更精准地放置灌注引流管，优化流体力学分布，进而提升热灌注的整体效能。

一项回顾性研究分析了9例接受机器人手术联合HITHOC治疗的胸腺瘤复发或MPM患者的数据，复发切除3例，胸膜切除术6例，均采用四孔全机器人技术完成，结果显示，所有手术均未发生术中并发症，且未记录到与输注相关的肾脏并发症，仅1例因MPM接受胸膜切除术的患者出现了Ⅱ级Clavien-Dindo术后并发症，初步表明机器人手术联合HITHOC治疗胸膜复发胸腺瘤和早期MPM患者是安全的。然而，该研究样本量较小，这一结论仍需进一步的大规模研究验证[5]。HITHOC作为一种局部治疗手段，通过将化疗药物直接注入胸腔并在高温下循环，以期提高药物穿透力、增强抗肿瘤活性，并减少全身毒性[6]。它已成功应用于胸膜转移性疾病的治疗，例如，对于Masaoka-Koga Ⅳa期胸腺瘤患者，HITHOC的安全性与有效性正在探索，部分研究显示其对改善局部控制和延长生存期具有潜力[4]。

在MPM的治疗中，手术切除与HITHOC的联合应用也显示出前景。一项前瞻性随机三中心先导试验比较了VATS滑石粉胸膜固定术（A组）与VATS胸膜切除术/胸膜剥脱术（P/D）联合HITHOC（B组）对MPM患者的疗效，该研究纳入27例MPM患者，中位年龄为68岁。结果显示，在20个月时，两组的中位总生存期开始出现分歧，A组为19个月（95%CI: 12~25），而B组为28个月（95%CI: 0~56）。尽管这是一项初步研究，但这些发现提示VATS P/D联合HITHOC可能延长接受手术的MPM患者的生存时间[7]。

微创手术技术如VATS和RATS在胸腔肿瘤治疗中具有显著优势，包括减少手术创伤、缩短恢复时间、降低术后并发症发生率等[8]。一项纳入10项研究的荟萃分析显示，VATS与开胸手术的1年总生存率（OS）无显著差异（HR=1.30, 95%CI: 0.96~1.76, P=0.09），而VATS的3年OS甚至更优（HR=1.26, 95%CI: 1.12~1.42, P=0.0002）。VATS组术中失血量显著减少（WMD=−61.43 ml, 95%CI: −87.69~−35.18, P<0.001），引流时间和住院时间均更短（P<0.05）[9]。

在手术技术方面，3D胸腔镜系统在培训外科医生方面具有优势。一项研究比较了2D VATS和3D VATS在肺癌手术中的应用，发现3D VATS组的术中出血量显著减少（平均34 ml vs. 76 ml，P=0.0007），尽管手术时间差异不具有统计学意义（平均225 min vs. 240 min，P=0.072）[10]。滑石粉胸膜固定术是处理恶性胸腔积液的有效方法之一。然而，针对MPM患者，VATS部分胸膜切除术与滑石粉胸膜固定术的疗效和成本效益对比研究（MesoVATS试验）发现，两者在总生存期方面没有显著差异。虽然VATS部分胸膜切除术未能提高生存率，但其并发症发生率高于滑石粉胸膜固定术。表明在选择手术方式时需综合考虑患者的具体情况和风险效益[9]。

鉴于微创手术（如VATS和RATS）与HITHOC在胸膜恶性肿瘤治疗中的潜在优势，未来的研究应侧重于更大规模、更严格设计的临床试验，以明确其长期疗效、生存获益以及最佳适应证。此外，探索HITHOC与其他局部治疗（如光动力疗法）或全身治疗（如免疫疗法）的联合应用，也可能为患者带来更多治疗希望[10]。

2　HITHOC在不同胸腔恶性肿瘤中的临床研究进展

HITHOC早期多用于恶性胸膜间皮瘤并结合细胞减灭术，近年来应用逐步扩展至其他胸腔恶性肿瘤[11-12]。目前临床上HITHOC主要采用开放式循环与闭合式循环两种灌注模式。开放式灌注操作相对简便，便于术者直视下调整灌注管位置以确保胸腔各角落的均匀灌注，但热量散失较快，且存在药物气溶胶暴露的职业防护风险；闭合式灌注则通过缝合切口形成密闭胸腔进行循环，能更好地维持恒定的灌注温度，显著降低医护人员的药物暴露风险，但对胸腔内导管的初始放置位置要求较高，若发生引流不畅难以在术中及时调整。

HITHOC作为一种局部疗法，主要适用于易发生胸膜播散或恶性胸腔积液的肿瘤，其核心应用领域包括恶性胸膜间皮瘤、肺癌胸膜转移及伴胸膜种植的胸腺肿瘤。

2.1　恶性胸膜间皮瘤

近十年研究表明，以顺铂（50~225 mg/m²，42 ℃灌注60 min）为主的HITHOC联合细胞减灭术，可使MPM患者中位总生存期延长至20~30个月，显著优于历史对照[10]。一篇系统评价表明，HITHOC联合细胞减灭术可改善恶性胸膜间皮瘤患者生存（中位OS 18个月），凸显其作为手术辅助疗法的潜力，但研究也指出该结论受限于样本量小和异质性等问题[10]。尽管多数研究为回顾性或Ⅱ期试验，缺乏高质量RCT，但2023年一项多中心RCT证实了其在提升客观缓解率方面的优势，且未增加不良反应。最新系统评价也一致认为该技术安全可行并能改善生存[13]。

最新综述指出，HITHOC能安全可行地改善恶性胸膜间皮瘤患者的总生存与无复发生存，前景明确，当前仍需通过多中心随机对照试验来最终验证其疗效并建立标准化治疗方案[14]。因此，学界普遍认同其潜力，并强烈呼吁开展更多Ⅲ期试验以最终确认其疗效并推动治疗标准化。

2.2　肺癌胸膜转移（恶性胸腔积液/胸膜播散）

HITHOC在肺癌恶性胸腔积液（Malignant pleural effusion, MPE）中的研究起步相对MPM较晚，证据多来源于回顾性研究、病例系列和小样本前瞻性研究。有文献报道，对于非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液患者，肿瘤减灭术联合HITHOC可能有助于控制胸腔积液症状并延长生存期[15]。随后陆续有研究报道了HITHOC的初步疗效，Hu等对54例肺癌致MPE患者行胸腔镜胸膜活检及HITHOC，中位生存期达21.7个月，1年生存率74.1%，胸腔积液得到明显控制[16]。

一项2023年的研究回顾性分析了33例初诊有症状MPE的晚期肺癌患者，比较了HITHOC（洛铂/恩度，43℃）与单纯胸腔置管引流（Indwelling pleural catheter drainage, IPCD）的疗效，结果显示，1个月时MPE控制率两组相似（HITHOC 95.7% vs. IPCD 90%），但3个月时HITHOC组的MPE控制率显著更高（69.6% vs. 30%，P=0.035）。在接受酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors, TKI）治疗的亚组中，HITHOC联合TKI治疗的患者相比IPCD联合TKI，其胸腔内MPE的PFS和OS均显著延长[17]。提示HITHOC可能在特定肺癌亚群（如TKI敏感人群）中与全身治疗协同增效。

2.3　胸腺肿瘤伴胸膜种植

关于HITHOC治疗胸腺肿瘤胸膜播散的文献多为小样本回顾性研究或病例报告。2021年Annals of Translational Medicine的一篇研究详细回顾了HITHOC在胸腺瘤治疗中的应用，包括该中心的15年经验，研究显示，对于胸腺瘤胸膜复发（Thymoma pleural recurrence, TPR）或Ⅳa期初发胸腺瘤（Primary thymoma），手术联合HITHOC是一种安全可行的治疗方式，并发症发生率低，全身毒性可忽略，能有效控制局部疾病，特别是延长局部无病生存期。例如，他们的研究比较了27例手术联合HITHOC（顺铂80 mg/m²+表阿霉素25 mg/m²，42℃，1 h）与13例单纯手术治疗的复发性胸腺瘤患者，两组围手术期并发症发生率相似，无治疗相关死亡，累积生存率也相似，但HITHOC组的疾病复发时间间隔有延长的趋势[18]。Yellin等早期报道了27例不同肿瘤（含7例胸腺瘤）患者接受HITHOC（顺铂60~200 mg/m²，约41℃，1 h）治疗，胸腺瘤患者获得了较好的长期生存[19]。

2024年一项系统评价和Meta分析认为，对于胸腺肿瘤尤其是胸腺瘤患者，细胞减灭术联合HITHOC总体上具有较低的围手术期死亡和肾损伤风险，显示出一定可行性与安全性，但复发仍是主要挑战，长期疗效仍需更多高质量研究验证[20]。

2.4　其他胸腔恶性肿瘤

除主要适应证外，HITHOC在转移性肉瘤、乳腺癌/卵巢癌胸膜转移及腹膜假性黏液瘤胸膜播散等罕见情况中亦有初步探索。然而，相关证据多为病例报告，等级较低。因此，其应用必须经过多学科团队审慎评估，严格限定于经高度选择的难治性患者，并建议在临床研究框架下进行。

3　胸腔热灌注化疗联合其他治疗的应用进展

如前所述，晚期胸腔恶性肿瘤患者，在能够耐受的前提下，采用HITHOC与全身治疗相结合的“双路化疗”或多手段联合治疗模式，是提高疗效、改善OS的更优选择。这种策略的核心思想是通过HITHOC高效清除胸腔局部病灶，同时依靠全身治疗（化疗、靶向、免疫等）控制原发灶及远处转移，实现局部与全身的协同打击。

然而，必须警惕的是，“双路化疗”或多手段联合治疗模式不可避免地带来毒性叠加风险。局部HITHOC本身可能引起胸痛、发热、胃肠道反应及一过性肾功能损伤，当其与全身系统性化疗、靶向或免疫治疗同步或序贯使用时，可能显著加重骨髓抑制（如严重的中性粒细胞减少和血小板减少），增加感染和出血风险。此外，热疗诱导的免疫微环境改变与免疫检查点抑制剂联用时，理论上也可能增加免疫相关不良事件（Immune-related adverse events, IRAE）的发生率，如免疫性肺炎或心肌炎。因此，在实施联合治疗时，必须对患者进行严格的基线评估，密切监测器官功能，并制定完善的不良反应管理预案。

3.1　胸腔热灌注化疗与靶向治疗的联合应用

胸腔热灌注提高了局部组织对药物的暴露量，同时联合靶向药物可以在系统范围内控制原发病灶和转移性癌细胞的发展。热灌注化疗的热应激效应还可能对肿瘤抗原呈递与激活免疫系统起到促进作用，为机体提供更好的免疫微环境[21]。靶向治疗药物（如EGFR-TKI、ALK抑制剂）在肺癌或相关胸膜病变患者中的应用得到了扩大。研究表明，热灌注可通过提高肿瘤靶点暴露水平、减少肿瘤细胞耐药性，从而与分子靶向药物形成协同效应[22]。联合治疗试验显示，EGFR突变的NSCLC患者在HITHOC联合EGFR靶向治疗下，展现了较高的PFS和OS[23]。胸腔热灌注化疗联合第一代或第三代EGFR-TKI靶向治疗，与单一系统性EGFR-TKI疗法相比，联合方案的MPE控制率高达80%~90%，病理缓解率和生存时间均明显提升[3]。一项多中心研究表明，HITHOC结合贝伐珠单抗（Bevacizumab）的治疗模式可以显著降低胸腔肿瘤复发率，其通过局部高温及化疗药物的双重作用配合血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor, VEGF）阻断抑制肿瘤血管生成，达到协同效果。这种策略尤其适用于初诊的局限性病灶患者，研究显示其5年生存率较单纯化疗组提高20%~30%[24]。另有研究显示对罹患大面积胸腔转移灶的老年患者，通过局部靶向药物递送系统和热灌注相结合，有效降低了手术后的并发症发生率。在一项涉及200余例晚期NSCLC患者的研究中，联合疗法的PFS延长至10~15个月，较单一治疗模式有显著优势[25]。

3.2　胸腔热灌注化疗与免疫治疗的联合应用

胸腔热灌注利用局部高温和化疗药物增加肿瘤区域的血管通透性，增强了药物在肿瘤部位的渗透，同时对肿瘤微环境具有多重影响。主要表现为：增加肿瘤细胞凋亡；诱导肿瘤抗原释放，从而激发宿主的免疫反应，增强免疫细胞对肿瘤的杀伤能力。免疫治疗中的免疫检查点剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）能够通过抑制肿瘤对免疫系统的“免疫逃逸”，进一步作用于热灌注改造后的微环境中，增强和延续局部免疫效应。在EGFR或者ALK突变的NSCLC患者中，HITHOC联合免疫检查点阻断疗法（如阿替利珠单抗）显示出显著疗效。这些患者的OS从单独靶向治疗的16个月延长至24个月以上[6]。

一项研究发现，在热灌注过程中加载免疫治疗药物可改善其释放速率和治疗效果，将免疫治疗剂（如IL-2）与顺铂通过凝胶形式联合局部递送，显示出更高的肿瘤控制率和免疫活性[26]。埃斯库林苷（Esculentoside A, EA）负载的热敏水凝胶被用于晚期MPE患者，其结合同步进行的PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂疗法取得了显著成效。水凝胶在热灌注过程中逐步释放广谱抗肿瘤药物，温控性质保证了药效稳定。同时，免疫检查点抑制剂对全身微环境的重塑进一步增加了局部治疗的抗肿瘤效果[27]。一项研究建立了胸膜间皮瘤胸腔热灌注化疗小鼠模型，发现胸腔热灌注化疗可通过增强细胞毒性免疫反应和促进T细胞肿瘤浸润，重塑肿瘤免疫微环境，从而改善肿瘤控制和生存。进一步结果显示，胸腔热灌注化疗可上调T细胞免疫检查点表达，并与PD-1和CTLA-4双重免疫检查点抑制产生协同作用，进一步提高生存获益[28]。孙朝阳教授团队2025年开创性的研究证实，热疗能够显著改善免疫抑制性肿瘤微环境，减少免疫抑制性细胞亚群，增强T细胞浸润[29]。另外，为了进一步发展HITHOC联合疗法，一些新颖方法正在研究之中，例如，HITHOC与肿瘤疫苗结合，溶瘤病毒或个性化抗原肿瘤疫苗的联合，借助热灌注激发免疫机制，进一步提升治疗效果。胸腔热灌注治疗与局部免疫细胞治疗联用，如将免疫细胞（如CAR-T细胞或NK细胞）直接注入热灌注后改造的胸腔微环境，以增强特异性抗肿瘤反应，这样的实验性研究有望改善肿瘤耐药性[18]。

3.3　胸腔热灌注化疗与抗血管生成药物的联合应用

贝伐珠单抗是一种靶向血管内皮生长因子A（Vascular endothelial growth factor A, VEGF-A）的单克隆抗体，通过阻断VEGF-A与其受体的结合，抑制肿瘤新生血管的形成，从而“饿死”肿瘤[30]。在多种肿瘤，特别是转移性结直肠癌（Metastatic colorectal cancer, MCC）和晚期肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）的治疗中，贝伐珠单抗已显示出显著疗效[31]。在与胸腔内热化疗（Intrathoracic chemohyperthermia, ICHT）联合治疗中，热疗本身能够通过破坏肿瘤血管结构、抑制内皮细胞增殖和迁移来抑制肿瘤血管生成[32]，当热疗与贝伐珠单抗联用时，二者在抗血管生成方面可能产生协同效应，增强对肿瘤血管的破坏作用。在一项针对结直肠癌的研究中，贝伐珠单抗与安罗替尼联合使用可显著抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡，通过下调VEGF和p-AKT表达来发挥抗肿瘤作用[33]。

关于贝伐珠单抗胸腔内灌注的使用剂量，Chen等的研究共登记了71例患者，其中31例为低剂量组，40例为高剂量组，结果显示，低剂量组的不良事件发生率显著低于高剂量组。高剂量治疗组中有3例患者因胸膜腔内注射贝伐珠单抗治疗而死亡。虽然低剂量组患者的OS更高，高剂量组患者的PFS更高，但两者之间的差异无统计学意义，提示在确保疗效的同时，降低剂量可能有助于减少毒性[22]。

恩度（Endostar）作为一种重组人血管内皮抑制剂，通过抑制血管内皮细胞的迁移和增殖来阻断肿瘤新生血管的生成，从而切断肿瘤的营养供应，达到抑制肿瘤增殖或转移的目的，最终抑制MPE的进展。Rong等进行的Meta分析显示，恩度联合化疗对MPE的疗效优于单纯胸腔灌注化疗，这提示恩度可能是一种有效的MPE控制药物。恩度的独特作用机制，使其在MPE的治疗中具有重要的辅助作用，特别是在与化疗药物联用时[34]。

4　胸腔热灌注化疗标准化的推进困境与破解

热疗作为一种利用物理能量治疗肿瘤的“绿色疗法”，具有不良反应小、不易产生耐药性、可与多种疗法协同等优点[32]。然而，目前的NCCN胸膜间皮瘤指南和2024中国恶性胸腔积液诊断与治疗专家共识都提到了高温化疗，但没有正式的推荐，并指出HITHOC等胸内辅助治疗的益处尚不清楚。迄今为止，对于原发性或继发性胸膜恶性肿瘤，尚无手术入路或热化疗的标准化管理，极大地阻碍了胸腔热灌注的广泛应用。一方面可能是肿瘤治疗的应用和方法多样性限制了HITHOC的运用，另一方面也可能是HITHOC指征条件的局限性以及个体医生和中心的偏好。归根到底，其临床推广受限于一个核心困境：缺乏高级别循证医学证据，特别是大规模、多中心的随机对照试验（Randomized controlled trial, RCT）。这一困境的背后，是开展高质量临床研究所面临的一系列具体难题。

4.1　开展RCT研究面临的困境与挑战

精准、量化诊断方法的缺失。胸膜弥漫性病变和恶性胸腔积液的评估是首要难题。传统的RECIST实体瘤疗效评价标准难以准确评估不规则、片状的胸膜增厚。CT影像对于区分肿瘤性增厚与炎性反应、纤维化存在局限性，导致基线评估和疗效判断缺乏客观性和可重复性。虽然有学者借鉴腹膜癌指数（Peritoneal cancer index, PCI）提出了胸膜癌指数（Pleural malignancy index, PMI）的概念，旨在通过术中探查量化胸膜疾病负荷，但尚未形成共识和标准化[32]。

胸腔内简单、可靠测温技术的缺乏。热疗的疗效与温度密切相关，理想的治疗温度窗口（通常为41℃~43℃）非常狭窄。然而，胸腔解剖结构复杂，存在肺、心脏、膈肌等多个腔隙和遮挡，要实现均匀加热并进行精确、实时的多点温度监测极具挑战。目前临床多采用单点或少数几点测温，无法真实反映整个胸腔的温度分布，导致“热剂量”无法量化和标准化，这直接影响了研究结果的可靠性和可比性。

可靠的疗效评价方法不足。目前评价指标多集中于胸腔积液控制率、细胞学转阴率和生存期（PFS，OS）。然而，积液控制可能受多种因素影响，细胞学检查存在假阴性，而生存期作为“金标准”则需要长期随访和大量样本。如何评价胸膜上实体病灶的反应？如何区分治疗带来的病理改变与肿瘤残留？这些问题都没有统一、可靠的评价方法。

4.2　破解热疗领域难题的对策与展望

4.2.1　建立标准化的疾病负荷与疗效评价体系

（1）推广并完善PMI。组织多中心协作，验证并优化PMI评分系统，使其成为类似腹膜癌PCI那样的标准化术中评估工具，用于患者筛选和预后分层。（2）探索新型影像学技术。积极应用功能性影像，如PET-CT，通过代谢活性评估肿瘤负荷，可能比单纯的形态学评估更敏感。另外，研发针对胸膜肿瘤的特异性显像剂是未来的重要方向。

（3）开发复合疗效评价终点。未来的临床试验应采用复合终点，不仅包括OS和PFS，还应纳入客观缓解率（ORR，基于标准化的PMI或影像学评估）、症状控制评分（如呼吸困难指数）、生活质量量表（QoL）以及胸水细胞学和分子标志物（如ctDNA）的动态变化，进行多维度综合评价。

4.2.2　创新并规范化温度监测技术

（1）研发多点、无线测温系统。亟需开发适用于胸腔复杂环境的柔性、多点、无线测温设备，实现对灌注区域温度场的实时、精准监控，确保治疗的有效性和安全性。磁共振引导下实时热成像（MRgRT适配探针），磁共振成像提供卓越的软组织对比度，结合实时热成像功能，可以实现HITHOC过程中胸腔内温度场的精确可视化和动态监测。开发与MRgRT系统兼容的测温探针，将有助于精确控制热疗剂量，并评估肿瘤区域的实际温度，为个体化治疗提供指导。（2）建立“热剂量”概念与标准。借鉴放疗中“吸收剂量”的概念，探索建立基于“温度-时间”积分的“热剂量”（Thermal dose, TD）模型，如累积等效分钟数（Cumulative equivalent minutes, CEM），将热疗过程参数化、标准化，为不同研究间的比较提供依据。

4.2.3　设计高质量的创新性临床研究

在解决了上述诊断、测温和评价的标准化问题后，应由学术机构或协会牵头，组织大规模、多中心RCT，以明确HITHOC在特定癌种和人群中的确切疗效和地位。例如，可设计针对EGFR突变肺癌伴胸膜转移患者，比较“靶向治疗”与“靶向治疗+HITHOC”的疗效。鉴于RCT开展的难度，可以建立高质量的前瞻性登记数据库，开展大规模的真实世界研究，为临床决策提供宝贵证据，并为未来RCT的设计提供线索。

5　不足与展望

HITHOC仍面临严峻挑战：临床定位需明确；现有临床证据等级不高，迫切需要高质量的RCT来证实其价值；技术操作尤其是温控、疾病评估和疗效评价均缺乏统一标准，严重制约了其规范化发展和推广。未来，HITHOC的发展需要通过解决诊断、测温、评价等标准化难题，开展大型多中心随机对照试验，提供高级别循证医学证据；需要利用生物标志物指导个体化方案；需要优化治疗参数，研发新型药物与智能递送系统，特别是开发精准的测温与热剂量控制技术；需要在“双路化疗”理念指导下，与免疫治疗、靶向治疗等前沿手段协同应用。通过克服现有挑战并持续创新，HITHOC有望在胸腔恶性肿瘤的个体化精准治疗中扮演越来越重要的角色。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献：

盛津津：文献检索、数据收集与论文撰写

晏菲、马燕凌：参与文献筛选、数据分析

孙建海：提出研究构思，指导论文写作，审阅与修改

李黎：文章校对

编辑：邱颖慧；校对：尤婷婷

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