朱延光, 刘文超, 刘都户, 范  黎, 程  婕, 孙娟华, 邵  洁

The progress of continued  hypertherm ia  perfusion  cycle  to  prevent and  cure metastasis cancer in cavity 

ZHU Yan- guang,  LIU W en-  chao,  LIU  Du-  hu,  FAN  L ,i CHENG  Jie,  SUN  Juan-  hua,  SHAO   Jie D epartm ent of Tumor, X ijing H ospital, Fourth M ilitary M edical University, X i 'an 710032, China. 

【 Abstract】Satisfactory effects to prevent and cure m etastasis cancer  in cavity, w ere obtained by the m ethod of venous double c irculafion and con tinued hypertherm ia perfusion cycle. The article d iscussed the mechan ism  and  feasib ility of both the m ethods of cycle and non-  cycle therapy  in  clin ical practice. 

【 Key w ords】CH P;  co elom  m etostasis cancer; CCCHP 

M odern Oncology 2009,  17( 06) :  1165-  1 167

【指示性摘要】近两年采用恒温循环热灌注进行体腔、静脉双路热化疗, 防治体腔转移癌方面取得一些体腔非循环热灌注化疗达不到的满意效果, 本文结合临床观察及文献报道对体腔循环与非循环热灌注化疗治疗的机理、可行性、治疗方法和疗效进行分析比较。  

【关键词】体腔热灌注化疗; 体腔转移癌; 体腔恒温循环热灌注化疗  

【中图分类号】R 73 -  36; R 73 -  37      【文献标识码】A          【文章编号】1672-  4992- ( 2009) 06-  1165- 03

侵及浆膜面的恶性肿瘤易发生癌细胞脱落于腔内,手术也可促使癌细胞脱落,术后腹腔内癌细胞阳性率可达50%[1],仍有70%肺癌,50%-60%胃肠道癌、卵巢癌患者有复发、种植转移[2],常引起胸腔、腹腔、心包腔(简称体腔)积液,经静脉化疗对腔内游离癌细胞和微小的转移灶作用甚微[3]。多年来虽经国内外肿瘤专家的不懈努力,但其5年生存率仍停留在30%左右[4],如何提高疗效已成为肿瘤综合治疗的难点和热点。自1988年Sprat等[5]提出腹腔内恒温热灌注化疗(H IPEC);因其效果明显,被国内外广泛应用[3],HIPEC的不断改进及相关加热设备不断发展,已使其5年生存率提高到50%以上[6]。我科自1993年开始在静脉化疗同时开展腹腔化疗(IPC)(简称双路化疗)并不断扩大到胸腔、心包腔,后改进为体腔热灌注化疗(Coelom Hypertherm ia Per-fusion;CHP)、体腔化疗加体外高频深部透热治疗等,收到了良好效果。2006年5月开始采用TRL型体腔循环热灌注机,已为290例胸腹腔转移癌患者进行了1075次体腔恒温循环热灌注化疗(Coe lom Continued C irculatory Hypertherm ia Perfusion,CCCHP),取得一些体腔非循环热灌注化疗(Coelom Non-C irculatory Hypertherm ia Perfusion CN CHP)达不到的可喜效果。现结合临床观察及文献报道,对CCCHP与CN CHP

【收稿日期】2008-12-24

【修回日期】2009-01-20

【作者单位】第四军医大学西京医院肿瘤科,陕西西安710032

【作者简介】朱延光(1948-),女,四川人,副主任医师,主要从事肿瘤内科工作。

【通讯作者】刘文超(1962-),女,天津人,教授,主任医师,博士研究生导师,主要从事肿瘤内科综合诊治以及肿瘤生物学研究。

治疗的机理、可行性、治疗方法和疗效进行分析比较。

1 体腔恒温循环热灌注化疗(CCCHP)

目前临床有几种循环热灌注机型使用,装置尚无统一标准。在灌注动力泵、热交换器、温度监测器、流量调节阀及管道系统等关键部分有所不同[7],因此操作循环方式及效果有所差异[8]。我们采用的方式,能达到持续加热恒温循环治疗,它是以盐水/积液为热能载体,以加压泵为动力,经感应式加热罐加热,传感器监测出入体温度,通过控制旋钮调节温度和流速,一次性封闭式管道连接出入体穿刺针,持续恒温循环50-60分钟,使腔内温度保持在42℃-43℃,配以热敏的化疗药,让热能及药物均匀散布于体腔及脏器间,达到有效治疗恶性积液和防治腔内转移、种植的目的。

1.1 治疗方法

体腔无积液者:先人造胸水/腹水,B超定位避开黏连的肠管、肺和肿瘤,确定穿刺点。常规穿刺建立入体通道(有胸水者可先置管引流后),连接输液器灌入500m l温热盐水,确保穿刺针在腔内流速无阻力,连接循环机管道,设定温度45℃-45.5℃,单向灌注热盐水,腹腔一般2500m l-3500m以微感腹胀满为宜;胸腔一般500m l-1500m稍感胸闷即可,再穿刺置输出端针连接循环机管道,开始加热循环治疗,循环中调节入体温度在43.5℃-44.5℃间,出体温度一般腹腔在39.5℃-40.5℃、胸腔在41℃-42℃间,流速150m l/m in-200m l/min,持续恒温循环50-60分钟,保持体内平均温度在42℃-43℃,最后排出部分液体,腹腔留液不小于1500m l,胸腔500m l左右。注入化疗药物(循环中或后分次给)。常规注入地塞米松10m g、速尿20m g。为避免温度≥39℃对大脑损伤,头部常规敷凉毛巾。体腔有积液者:根据积液量、性质不同区别处理,若积液黏稠,先单向同步热灌洗,边灌边放,用热盐水置换大部分恶性积液,稀释积液和毒素,保证循环治疗的顺畅和疗效的提高;若病人情况较差,可直接利用胸腹水循环治疗;若胸腹腔有较大包裹性积液,只要包裹腔有200m l-500m l液体仍可进行腔内循环治疗,若是胶冻样积液自穿刺针排出困难,可置较粗的带侧孔的导管先单向灌洗后再循环化疗,我们治疗了3例胶冻样积液取得较好的效果;若是感染积液,仅作单向同步热灌洗控制感染,不宜做循环治疗。

1.2 药物选择及使用

选择化疗药物与静脉化疗为同一方案双路进行,由于体腔-血浆的弥散屏障作用,分子量较大的药物清除率远低于静脉给药,体腔药物浓度高于静脉给药几十倍或上百倍,而热化疗的协同作用甚至可达1000倍[9];因此每次可选用1-2种有热敏效应、刺激小的化疗药。常用药物每次剂量:顺铂50mg-100m g、氟尿嘧啶1g及紫杉醇60m g-120mg、金喜素4m g等或与白介素-2400万U联用;持续热疗会使药物的药性、不良反应更明显[10],如表柔比星在CHP时反应较轻,而在CCCHP后可出现明显的化学性腹膜炎,因此刺激性大的药物慎用或不用,防止浆膜炎、黏连等并发症的发生,仅用在顽固性胸水,热灌注循环治疗失败的病例。

1.3 适应证

癌肿组织对热敏感[11],新生血管反射调节散热能力差,热易局部聚集,使细小血管内形成血栓、闭塞,致肿瘤缺血变性、坏死。化疗药物对肿瘤组织仅能渗透<3mm、而高温可以促进这种渗透增加到5mm,因此对腔内游离癌细胞、<3mm3微小亚临床灶疗效明显[12];而肿瘤越大、新生血管越粗、热杀伤力越小,>5mm3热化疗的直接杀伤力明显减弱。有恶性积液时,癌细胞多被纤维素包裹、不宜被吞噬和药物渗透;因此循环热化疗适用体腔恶性积液患者,肿瘤侵犯到脏器浆膜面或已有浆膜种植、复发、转移患者,术后不能清除的游离癌细胞或浆膜、系膜弥漫性癌性结节、肿大转移淋巴结患者,多作为防治体腔转移癌,全身化疗的补充治疗,也适合体腔内感染,经冲洗引流,置换感染积液,清洁体腔,达到快速减毒、控制感染目的。

1.4 治疗疗程

生物组织在加热后短期内因细胞内蛋白合成抑制,热休克蛋白(H SP)合成明显增加对热敏感性降低,我们称这种现象为热耐受性。它产生有二种形式:连续加热而产生,43℃保持2小时以上;分次加热而产生,至43℃后恢复至41℃以下再加热。但它有一定规律可循、可以衰退,实验发现热耐受一般在热疗后7-8小时出现,12-16小时达最大,24小时开始衰退,72小时明显衰退,120小时完全衰退[13]。因此根据化疗方案、热耐受的要求及住院时间的限制,热循环治疗每次间隔1-3天为宜、连做2-3次为一疗程,平均住院日10天左右可完成。总药量要给足,需多疗程治疗,因发现经治疗肿瘤标志物转阴率血清常比积液早,因此在积液很快消失、血清标志物刚转阴时,不要马上停止治疗,应再巩固1-2疗程,保证有效杀灭腔内残留癌细胞,提高完全缓解率。

1.5 疗效及并发症

作者曾治疗有恶性积液的155例中有腹水127例,腹水性质:血性43例、黄色69例、乳糜11例、胶冻3例、感染1例;胸水28例,胸水性质:血性22例、黄色6例。不同性质积液治疗好转次数不同:一般腹水血性1-3次、黄色3-6次、乳糜样6-9次,经2疗程治疗后总有效率91.2%;胸腔比腹腔效果更好,一般1-3次,总有效率94%以上,缓解期(6-22个月)延长,生活质量明显提高,复发率(3.6%)、肿瘤标志物明显下降。治疗中只要按规范的程序严格操作,预防措施得力,护理精心,可明显减少腔内网隔、黏连、包裹、肠梗阻等后遗症;腹胀、腹痛、胸痛、呕吐等不良反应(6%)多可预防。并发症(0.6%):穿刺入肠腔4例、气胸1例、化学性腹膜炎1例,多发生在术后、区域反复注药后黏连、包裹或无腹水、胸水少者,随治疗经验的累积、B超的保驾,现并发症发生率更低。治疗后肝、肾功及血离子未发现明显异常。

2 CCCHP与CNCHP治疗的机理、可行性、治疗方法和疗

效的区别要点[14-15]

2.1 热化疗杀伤

热化疗是根据癌肿组织细胞与正常组织细胞对温度的不同耐受性及协同效应杀伤肿瘤[5]。癌细胞对热耐受性低,延长加热时间可加重癌细胞的损伤和抑制增殖,热疗50-60分钟,40℃可增高药物细胞不良反应的20%,42℃癌细胞开始变性、凋亡,43℃就可以致癌细胞凝固、坏死;正常组织细胞可耐受45℃-47℃而不受损[10]。因腹腔浆膜面积相当于体表面积,有较强的吸收散热功能,(一侧胸膜面积相对小、散热也少些)因此调节入体温度时应考虑到散热因素,调高在43.5℃-44.5℃间,确保体内有效的治疗温度[16],而CHP热能来源多是用恒温加热器或预热后灌注[17-18],灌注热液不再持续加热就不可能保持有效的致癌细胞凋亡/致死的温度。为证明此结果我们用输液器或机灌注分2组进行腹灌温度测试观察。2组均灌注2500ml 45℃液,观察灌注后5分钟和循环加热5分钟后,出体腔温度的变化结果两种方法出体腔温度有明显差别(表1)。

表1 两种方法腹腔热灌注出体腔温度比较

出入体温度差别因管道、体腔散热所致,一般持续加温循环灌注10分钟后,才能达到体内42℃-43℃,由于肿瘤细胞失活存在时间依赖性,治疗时间不能少于50分钟,若温度≤41℃可延长循环时间到90分钟可提高热杀伤力。因此CHP可以提高热化疗效益,但难于达到有效的直接热杀伤癌细胞作用,有报道指出如果温度<40℃,则达不到有效杀伤癌细胞,还可能促使癌细胞扩散[1 19] 。为提高热杀伤力,多配合体外透热治疗,使深部病变局部和周围积液温度升高,增强局部肿瘤热杀伤力[20-21] 。但热能不能均匀散布于体腔及脏器间,对体腔恶性积液疗效不如实体瘤。若腔内植入有金属支架或术后留置的金属吻合钉等,金属处温度易聚集增高,可造成局部正常组织热损伤[22] 。

2.2 减瘤速度

CCCHP药物扩散好、残留死腔少、通过热药长杀、灌洗

冲刷、积液置换及引流排出等治疗,短时间内减瘤速度快,不少胸腹腔积液用CHP治疗6-12次未能控制,经2-3次CCCHP多明显缓解,因此疗程明显缩短。

2.3 物理廓清

循环灌注治疗可使积液随循环由“死水”变成“活水”,使沉积在肠袢、脏器间、癌细胞表面的纤维素及坏死组织等有形物质随机械的循环冲刷脱落、游动起来,经常在1-2次治疗后可见较多的纤维素、坏死组织、以致包裹的囊膜随引流液排出。CHP有冲洗效果[23] ,因流速慢,冲刷力不大,难于清除沉积在肠袢及脏器间的有形物质而影响疗效,灌注的药物扩散不宜均匀,仍有粘连、包裹的机会。

2.4 生物修补

热盐水的循环灌洗,较好地清洁了浆膜面、清除了纤维素及坏死组织,利于药物的渗透,湿热又利于浆膜面的修复,减少渗出,改变了传统的利用药物刺激制造黏连减少胸水的治疗观点,治疗后不少病人不但有效的控制了恶性积液,并发症也明显减少。

2.5 通道建立

有使用穿刺针或置管建立通道[6] ,临床实践证实常规穿刺置两根14#针可以达到治疗温度和速度的要求,使操作简便化、常规化,重复性好。有B超的保驾,损伤和并发症少,病人的顺从性好,循环成功率达96%。只有在胸腔或特殊积液的治疗要求时才置管,若常规置管增加了操作和病人顺从性的难度,护理麻烦,阻管率高,维持时间短,易增加管周黏连、肠梗阻机会。

2.6 安全性

恒温循环治疗不会造成局部温度的聚集及正常组织的损伤,我们治疗了5例体内有植入金属支架或吻合钉的患者均未见到异常。循环液量大、药刺激性小、可防止腹膜炎、黏连的发生。单向同步热灌洗,在短时间内有大量液体出入,改变了积液质量,而容积不变,可防止因一次放液过多、过快引起的减压综合症/纵隔摆动等不良反应。治疗中患者KPS评分最低50分,年龄最大80岁-82岁,多伴有肺心病,均能顺利的完成治疗,说明此治疗是非常安全有效的。CCCHP因其操作简便、安全易行、持久恒温、疗效可靠、疗程短、复发率低、损伤小、并发症少、无后遗症等明显优势,使体腔的恶性积液、转移灶的控制率明显高于非循环体腔热化疗,是一种理想的治疗方法,值得推广。但由于对体腔热化疗认识及现有的热疗设备、实施方法无统一要求,临床应用面临的问题较多,疗效相差较大,还需继续努力研究、实践、交流,逐步将体腔循环灌注热化疗规范合理化,使更多的患者得到安全、有效的治疗。

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(编校:李鹏超)