转载：【论著】肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗治疗腹膜假黏液瘤940例的多中心真实世界研究

通信作者：李雁

作者：崔宇润

引用本文：崔宇润,马茹,任光亮,等.肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗治疗腹膜假黏液瘤940例的多中心真实世界研究[J].中华胃肠外科杂志,2026,29(4）:492-498.DOI:10.3760/cma.j.cn441530-2026 0105-00011.

作者：崔宇润、马茹、任光亮、杨锐、杨肖军、安松林、吴国斌、李鑫宝、来士朝、李雁

作者单位：首都医科大学附属北京世纪坛医院腹膜肿瘤外科、清华大学附属北京清华长庚医院肿瘤中心腹膜肿瘤科、武汉大学中南医院胃肠外科、石家庄市人民医院普通外科

通信作者：李雁，Email：liyansd2@163.com

摘要

目的基于多中心数据，评估肿瘤细胞减灭术（CRS）联合腹腔热灌注化疗（HIPEC）治疗腹膜假黏液瘤（PMP）患者的长期生存、围手术期严重不良事件及预后相关危险因素。

方法本研究为回顾性观察性研究。基于多中心共建数据库，纳入本腹膜肿瘤学专科联盟4家医院（首都医科大学附属北京世纪坛医院532例、清华大学附属北京清华长庚医院388例、武汉大学中南医院18例和石家庄市人民医院2例）2004年1月至2025年11月期间行CRS+HIPEC治疗的940例PMP患者临床病理资料。记录本组PMP患者的长期生存和围手术期严重不良事件发生情况，并采用Cox回归筛选预后相关独立风险因素，检验交互作用并进行分层联合效应分析。

结果全组男性418例（44.5%），女性522例（55.5%），≥60岁者348例（37.0%）。病理组织学类型：无细胞黏液型20例（2.1%）、低级别PMP 511例（54.4%）、高级别PMP 302例（32.1%）以及高级别PMP伴印戒细胞型107例（11.4%）。587例（62.4%）为首次接受CRS+HIPEC。全组手术时长592（120~1 080）min，腹膜癌指数（PCI）≥20分者695例（73.9%），细胞减灭程度（CC）2~3分者434例（46.2%）。围手术期严重不良事件发生率为27.0%（254/940）。本队列中位随访39.6（0.5~254.6）个月，中位总体生存期（OS）为116.7个月（95%CI：99.2~134.1）。多因素Cox回归显示，体质指数（HR=0.92，P<0.01）、腹部手术史（HR=0.40，P<0.01）、器官切除数（HR=0.58，P<0.01）、PCI评分（HR=1.65，P=0.04）、CC评分（HR=1.37，P=0.03）、术中出血量（HR=1.00，P=0.03）、病理学分型（HR=1.90，P<0.01）、Ki-67指数（HR=1.67，P=0.01）、术前癌胚抗原水平（CEA）（HR=1.45，P=0.03）、术前糖类抗原（CA）125水平（HR=2.31，P<0.01）、术后CEA水平（HR=1.45，P=0.03）及淋巴结转移（HR=1.88，P<0.01）为影响本组患者预后的独立因素。交互作用检验显示，PCI≥20且CC评分2~3组死亡风险升高（HR=2.32，95%CI：1.46~3.67，P<0.01）；术前CEA正常且器官切除数≥2个组死亡风险降低（HR=0.31，95%CI：0.15~0.62，P<0.01）；Ki-67>15%且术前CEA正常组死亡风险升高（HR=6.34，95%CI：1.50~26.84，P=0.03），差异均有统计学意义。

结论CRS+HIPEC可为PMP患者带来较长生存获益，肿瘤负荷、减瘤质量、增殖指数、肿瘤标志物及器官切除数与患者预后独立相关。

腹膜假黏液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）是一种以黏液在腹腔内积聚、再分布为特征的恶性肿瘤综合征，临床表现为黏液性腹水、腹膜种植、网膜饼和卵巢受累。PMP属于罕见病范畴，发病率为2~4/百万[1]。根据国际腹膜肿瘤学会（Peritoneal Surface Oncology Group International，PSOGI）及国内专家共识，肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）加腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）为核心的综合治疗策略是PMP的标准治疗方式，能显著提高生存率，患者的中位总生存期（overall survival，OS）超100个月，3年疾病特异性生存率（disease-specific survival，DSS）可达70.9%，5年DSS可达59.5%[2-5]。

国内多个肿瘤中心已开展针对CRS+HIPEC治疗PMP患者的预后研究，但大部分研究仍以单中心、小样本为主，且缺乏长期随访数据和关键临床病理因素的联合分层证据。本研究基于多中心共建数据库，系统评估CRS+HIPEC治疗PMP的长期生存结局与围手术期严重不良事件（serious adverse event，SAE），并分析影响总体生存的独立预后因素及其交互作用，为临床风险分层与围手术期管理提供真实世界证据。

资料与方法

一、研究对象

本研究为回顾性观察性研究。

PMP患者进行CRS+HIPEC的应用条件：（1）经病理组织学和（或）细胞学证实为PMP；（2）卡氏评分（Karnofsky performance status score，KPS）>60分；（3）外周血白细胞≥3.5×109/L、血小板≥80×109/L；（4）肝肾及主要脏器功能可耐受手术。

禁忌因素：（1）术前常规检查发现肺、脑、骨、肝等远处转移；（2）总胆红素、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）>2×正常上限（upper limit of normal，ULN）；（3）血肌酐值>1.2×ULN；（4）影像学诊断明显肠系膜挛缩；（5）机体状态、重要脏器功能难以耐受大手术。

根据上述标准，基于多中心共建数据库，纳入本腹膜肿瘤学专科联盟4家医院2004年1月至2025年11月期间行CRS+HIPEC治疗的940例PMP患者的临床病理资料（首都医科大学附属北京世纪坛医院532例、清华大学附属北京清华长庚医院388例、武汉大学中南医院18例和石家庄市人民医院2例）。患者临床病理特征见表1。本研究方案获得北京世纪坛医院伦理委员会批准［审批号：2015年科研伦审第（28）号］，所有患者均签署知情同意书。

二、治疗方法

1.CRS+HIPEC：由腹膜癌治疗专科团队实施。开腹探查后，评估腹膜癌指数（peritoneal cancer index，PCI），然后行最大程度CRS手术，包括切除原发肿瘤、受侵组织器官、清扫淋巴结、剥除受侵腹膜，评估细胞减灭程度（completeness of cytoreduction，CC）[6]。完成CRS后行HIPEC，将顺铂120 mg加多西他赛120 mg或丝裂霉素C 30 mg加入3 L生理盐水中，温度控制在（43±0.5）℃，流速控制在600 ml/min，持续循环灌注60 min。HIPEC后，行消化道重建、止血关腹。术后返回重症监护室观察，体征平稳后返回病房，继续监护治疗。

2.辅助治疗：（1）达到完全CRS（CC 0或1）者：无细胞黏液、低级别PMP，定期观察；高级别PMP者，应用FOLFOX方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）或FOLFIRI方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康）全身化疗6个周期。（2）未达到完全CRS者，无论病理类型如何，全身应用FOLFOX/FOLFIRI，并联合应用贝伐珠单抗靶向治疗6个周期。

三、观察指标与评价标准

本研究主要观察指标为OS，其他观察资料包括CRS+HIPEC相关手术情况、围手术期治疗情况和不良事件发生情况等。

围手术期定义为CRS+HIPEC手术当日至术后30 d。不良事件分级参照美国国立癌症研究所通用不良事件术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Event，CTCAE）5.0版，3~5级定义为SAE[7]。OS定义为CRS+HIPEC手术当日至死亡（任何原因）或末次随访日期，存活者随访至末次随访日期并记为删失。

四、随访方法

随访记录主要包括一般状况、生存状态以及复查检查信息（影像学与肿瘤标志物等）。随访以门诊随访为主，辅以电话随访，术后1年内每3个月随访1次，术后3年内每6个月随访1次，术后3年以后每年随访1次。末次统一电话随访日期为2025年11月30日。

五、统计学方法

数据分析采用SPSS 25.0、R（版本5.2.1）、RStudio（版本2025.05.1）统计学软件。计量资料以M（范围）表示，计数资料以例（%）表示。采用单因素及多因素Cox回归进行预后影响因素分析，并对独立预后因素进行交互作用分析。采用Kaplan-Meier绘制生存曲线。P<0.05表示差异具有统计学意义。

结果

一、术中及术后情况

全组手术时长592（120~1 080）min，PCI≥20分者695例（73.9%），全组患者术中情况见表2。940例PMP患者中，发生围手术期SAE者254例（27.0%），其中呼吸系统113例（12.0%），感染相关74例（7.9%），消化系统63例（6.7%），循环系统30例（3.1%），泌尿系统22例（2.3%），骨髓抑制18例（1.9%），神经系统5例（0.5%）。术后30 d内死亡17例（1.8%）。其中，因消化系统SAE死亡15例（1.6%），因循环系统SAE死亡2例（0.2%）。

二、生存因素分析

全组中位随访39.6（0.5~254.6）个月，随访率为100%。940例患者中位OS为116.7（95%CI：99.2~134.1）个月（图1）。单因素分析显示，25个因素与死亡风险相关，纳入多因素分析中，筛选出12个独立预后因素（均P<0.05），包括BMI、手术史、PCI、CC、术中出血量、器官切除数、病理学分型、Ki-67指数、术前癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、术前糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）125、术后CEA和淋巴结转移（表3）。

对以上12个独立预后因素进一步分析，显示下列3组因素有显著交互作用：PCI×CC、术前CEA×器官切除数、术前CEA×Ki-67（表4）。在PCI×CC交互作用中，PCI≥20且CC 2~3组死亡风险最高（HR=2.32，95%CI：1.46~3.67，P=0.02）（图2A）；在术前CEA×器官切除数交互作用中，术前CEA正常且器官切除数≥2个组死亡风险最低（HR=0.31，95%CI：0.15~0.62，P=0.04）（图2B）；在术前CEA×Ki-67交互作用中，术前CEA正常且Ki-67>15%组死亡风险最高（HR=6.34，95%CI：1.50~26.84，P=0.03）（图2C）。

讨论

本研究基于多中心940例PMP患者数据，构建多因素Cox回归模型与分层生存模型，进行交互作用分析。全队列中位OS为116.7个月。多因素分析显示，BMI、手术史、PCI、CC、术中出血量、病理学分型、Ki-67指数、肿瘤标志物、淋巴结转移及器官切除数为独立预后因素。PCI×CC、术前CEA×器官切除数、术前CEA×Ki-67均存在显著交互作用，提示肿瘤负荷、减瘤程度、生物学侵袭性及手术范围对预后的影响具有联合效应。

PMP作为一种罕见肿瘤综合征，多数患者就诊时已处于复发或进展状态，长期生存受限。CRS+HIPEC是改善PMP患者生存的标准治疗[2,4-5]。Narasimhan等[5]报道的单中心175例队列中，CRS+HIPEC治疗后中位OS约100个月，5年OS约71%；2023年一项纳入1 102例患者的PMP研究，中位OS达16.5年（95%CI：13.7~19.2）[8]。本研究队列中位OS为116.7个月，与上述结果基本一致。

PCI是评估腹膜肿瘤负荷的标准化工具[2]；CC评分反映减瘤质量[9]。本研究结果证明，PCI≥20、CC 2~3与不良预后相关。交互作用分析显示，高PCI患者若实现完全减瘤（CC 0~1）可获得长期生存获益，而未达满意减瘤者预后较差。因此，术前应评估肿瘤可切除性，高PCI但预期可达CC 0~1者应在专业化腹膜肿瘤中心完成规范化手术。既往研究表明，肿瘤标志物与疾病负荷、减瘤充分性及预后相关，还可能受腹膜来源、腹水量及腹膜播散负荷影响[10-13]；Chandrakumaran等[8]虽证实手术切除情况及肿瘤标志物均为无病生存期的独立预后因素，但未进一步开展交互作用分析。本研究观察到术前CEA与器官切除数存在显著交互作用，术前CEA正常者更易充分减瘤。Ki-67指数反映增殖活性，与病理分型及预后相关，可用于细化高危人群[14]；本研究证实，Ki-67指数升高与不良预后相关。交互作用分析显示，Ki-67×术前CEA具有统计学意义（P=0.03），术前CEA正常但Ki-67>15%者死亡风险显著升高（HR=6.34），提示术前CEA正常、但肿瘤增殖活性较高患者，易呈现不良预后。

本研究同时对化疗及手术并发症进行记录与分析，参考CTCAE及Clavien-Dindo分类[7,15-16]。结果显示，PMP患者可发生静脉血栓栓塞症、呼吸系统并发症、胃肠道漏及肠梗阻等事件，提示围手术期管理应重点聚焦血栓预防、呼吸功能训练与康复、营养支持以及早期肠功能恢复等关键环节。当前加速康复外科理念已逐步应用于CRS和HIPEC人群[17-18]。因此，对于肿瘤负荷较大或预计手术创伤较大的患者，应进一步强化加速康复外科路径与并发症管理，降低围手术期不良事件发生率。

本研究亦存在若干局限。第一，回顾性研究不可避免地存在选择偏倚与信息偏倚；第二，队列时间跨度长，各中心围手术期管理、系统治疗策略与病理分型标准可能存在时间异质性；第三，部分变量存在缺失，需在前瞻性研究中进一步提升数据完整性与一致性。未来研究可在多中心研究框架下，结合分子分型、影像组学及病理组学，构建能够同时反映肿瘤负荷、手术质量、生物学侵袭性的综合预测模型，进一步指导手术指征选择、围手术期系统治疗策略制定及随访强度。

综上，本研究显示肿瘤生物学特征与关键手术指标均与长期生存密切相关。实现满意减瘤在不同肿瘤负荷水平下均具有核心地位。临床风险评估需采用联合分层，识别高危人群并优化随访与围手术期管理。

利益冲突　所有作者均声明本研究不存在利益冲突

作者贡献声明崔宇润：研究构思、方法学、统计分析、数据整理、资料收集、数据可视化、初稿撰写；马茹：初稿撰写、审阅与修改。任光亮：数据整理、资料收集；杨锐：数据整理、资料收集；杨肖军：数据整理、资料收集。安松林：数据整理、资料收集；吴国斌：数据整理、资料收集；李鑫宝：数据整理、资料收集。来士朝：数据整理、资料收集；李雁：研究构思、监督指导、项目管理、审阅与修改

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供稿：崔宇润

审核：朱雯洁

审定发布：汪挺