三种不同置管方式腹腔热灌注化疗的流速和温度比较的动物实验

张涛¹，李雁²，廖成功¹，刘晓晨³，李鑫宝²，杨雪¹，李唯⁴，刘理礼¹

Animal experiment on the comparison of flow velocity and temperature of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy with three different ethods

ZHANG Tao1,LI Yan2,LIAO Chenggong1,LIU Xiaochen3,LI Xinbao2,YANG Xue1,LI Wei4,LIU Lili 1

1 Department ofOncology,the Second Afiliated Hospital,Air Force Medical University,Shaanxi Xin 710038,China;2 Department ofPeri–toneal Cancer Surgery,Beijing Shijitan Hospital,Capital Medical University,Beijing 100038,China;3 Department ofSurgical Oncology,Hanzhong 3201 Hospital ofMedical College ofXi'an Jiaotong University,Shaanxi Hanzhong 723000,China;4 Xi'an Good Doctor Medical Science and Technology Co.,Ltd.,Shaanxi Xin 710100,China.

【Abstract】Objective:To compare the difference of flow velocity and temperature between surgical catheterization and abdominal puncture catheterization in hyperthermic intraperitoneal chemotherapy(HIPEC).Methods:Ten pigs were randomly divided into groups A,B and C.Group A was treated with four-point surgical HIPEC,and group B was treated with two-point internal medicine HIPEC.Group C was treated with two-point internal medicine HIPEC in the front 30 minutes,and four-point internal medicine HIPEC in the post-30 minutes.In all animals,intracavit-ary thermometers were placed in the left lower abdomen,left upper abdomen,right lower abdomen and right upper ab-domen,and the initial temperature of each point was recorded.The flow velocity of perfusion fluid and the temperature of each point were recorded at 15,30,45 and 60 minutes of HIPEC,and the vital signs of the experimental animals were monitored during and after operation.Results:The flow velocity and temperature of the three groups were com-pared by repeated measurement analysis of variance,and there was no significant difference among the three groups(P=0.214,0.305).There was significant difference in flow velocity between group A and group C at 15 and 60 mi-nutes(P<0.05),but there was no significant difference among the three groups at other time points.There was sig-nificant difference in temperature between group A and group B at 45 and 60 minutes,and between group B and C at 30 minutes(P<0.05).There was no significant difference in temperature among the three groups at other time points(P>0.05).The vital signs of all animals were stable during the operation and recovered well after operation.Con-clusion:Although the drainage tube of internal medical HIPEC is thinner,two-point internal medical HIPEC in group B and four-point internal medical HIPEC in group C can reach the flow velocity and temperature level of sur-gical HIPEC in group A,with less trauma and better repeatability,which is worthy of clinical promotion.

【Key words】hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,flow velocity,temperature,animal experimentation

Modern Oncology 2022,30(15):2680-2684

【摘要】目的：通过动物实验比较外科手术置管和内科腹腔穿刺置管在腹腔热灌注化疗(hyperthermic intrap-eritoneal chemotherapy,HIPEC)中灌注流速和体腔内温度的差异。方法：将10头家猪随机分至A、B、C三组，A组采用四点法外科式HIPEC,B组采用两点法内科式HIPEC,C组在前30 min采用两点法内科式HIPEC,后30min采用四点法内科式HIPEC,所有动物均在左下腹、左上腹、右下腹、右上腹留置腔内测温器，记录每个测温点的初始温度，在HIPEC的第15、30、45、60 min记录灌注液的流速和温度，并在术中和术后监测实验动物的生命体征。结果：采用重复测量方差分析比较三组的流速和温度，差异均无统计学意义(P=0.214、0.305)。

将三组的流速和温度进行两两比较，在15、60 min时A、C两组的流速差异有统计学意义(P<0.05),其余时间点三组的流速差异均无统计学意义(P>0.05);A、B两组在45、60 min时的温度差异有统计学意义(P<0.05),B、C两组在30 min时的温度差异有统计学意义(P<0.05),其余时间点三组的温度差异均无统计学意义(P>0.05)。所有动物在HIPEC过程中的生命体征平稳，术后恢复良好。结论：尽管内科式HIPEC的引流管更细，B组的两点法内科式HIPEC和C组的四点法内科式HIPEC均可达到A组的外科式HIPEC的流速及温度水平，且创伤更小，重复性更好，值得临床推广。

【关键词】腹腔热灌注化疗；流速；温度；动物实验

【中图分类号】R73-3【文献标识码】A DOI:10.3969/j.issn.1672-4992.2022.15.002【文章编号】1672-4992-(2022)15-2680-05

腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemothera-py,HIPEC)是指将化疗药物配成腹腔灌注液，再通过体腔热灌注治疗机进行恒温循环，并在腹腔内留置一定时间，以预防和治疗腹膜癌及其引起的恶性腹水的一种治疗技术。由于腹膜表面的血液供应较差，以及血浆－腹膜屏障的阻碍，静脉化疗药物难以到达腹膜。而HIPEC则可使高浓度的化疗药物直接接触腹膜，并通过大容量液体对腹腔的正性机械冲刷作用、高温对肿瘤的热杀伤作用以及化疗与热疗的协同作用发挥抗肿瘤作用[1],因此HIPEC对于各种恶性肿瘤所致的腹膜癌及恶性腹水具有独特的疗效[2-5]。

近年来，许多医院都引入了HIPEC技术，然而，不同中心的灌注方法却不尽相同，从而导致了疗效、不良反应的差异。HIPEC时的正性冲刷作用很大程度上取决于灌注液的流速，而HIPEC时的体腔内温度则是决定疗效的关键所在，因此，比较不同HIPEC方式的灌注液流速和温度就显得至关重要。

目前国内常用的HIPEC方式主要有外科式和内科式两种，外科式HIPEC多在开腹手术或腹腔镜手术时留置4个引流管，在术中或术后进行HIPEC[6]。此方式的引流管较粗，流速较大，可以很快达到目标温度；但需要在全麻手术中置管，损伤较大，且多在1~3次HIPEC后拔管，难以反复手术置管，重复性差[7]。内科式HIPEC是在超声引导下行腹腔穿刺，留置2个或4个引流管行HIPEC[8],此方式仅需局部浸润麻醉，损伤较小，且可以多次穿刺置管，重复性好；但其引流管较细，灌注液流速和体腔内温度能否达到外科式HIPEC的水平尚未见相关报道。

一些学者认为相比于内科式HIPEC,外科式HIPEC的流速更大，温度分布更均匀，更有优势[9],但目前尚没有研究直接比较外科式HIPEC和内科式HIPEC在流速、温度上的差别。由于难以在患者腹腔内置入多个测温器来测量不同部位的灌注液温度，因此，我们选择了腹腔容量与人类接近的家猪作为研究对象，试图比较这两种HIPEC方式在恒温循环时灌注液流速、温度的差别，观察内科局麻下置管能否达到外科全麻下置管的流速和温度，以期寻求一种创伤小，效果好的灌注方法。

1.材料和方法

1.1.实验材料

实验动物：成熟实验用家猪10头，由空军军医大学第二附属医院实验中心提供（耳号：161050202595168、161050202595172、161050202595198、161050202595206、161050202595232、161050202595233、161050202595242、161050202595377、161050202595923、161050202595925),体重21~28 kg,雌雄不限。所有动物均严格遵守空军军医大学第二附属医院动物实验伦理委员会的要求进行饲养和实验操作。

GDPR-2100S型体腔热灌注治疗机由西安好博士医疗科技有限公司提供，主要技术参数：控温精度±0.3℃,流量精度±10%。R620-S1-IECS通用型动物麻醉机：深圳市瑞沃德生命科技有限公司。Umec10 Vet型兽用便携式多参数监护仪：深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司。动物实验常规手术器械由空军军医大学第二附属医院实验外科提供。电子测温计：AI-5600型手持式高精度数字温度计，厦门宇电自动化科技有限公司。测温范围：(Pt100分度号）-200~850℃,分辨力0.1℃,最大允许误差±0.5℃。注射用顺铂（冻干型）：10 mg/支，齐鲁制药有限公司（国药准字H20023460),使用时用生理盐水50 mL溶解，经过仪器的管道加药口注入灌注液中。生理盐水注射液：0.9%氯化钠溶液，500 mL/袋，辰欣药业股份有限公司，国药准字H37022337,产品批号：1908330546。注射用盐酸替来他明盐酸唑拉西泮：商品名舒泰®50(Zoletil®50),批号：(2015)外兽药证字43号，用药量0.02 mL/kg,动物麻醉使用。盐酸塞拉嗪注射液：商品名陆眠宁，吉林华牧保健品有限公司生产，批号：兽药字(2015)070011777,用药量0.01 mL/kg,动物麻醉使用。安尔碘皮肤消毒剂：上海利康消毒高科技有限公司（生产批号：20190328)。

1.2.方法

1.2.1实验分组将实验动物随机分为A、B、C三组，A、B两组各3头，C组4头，分别采用不同方法进行HIPEC。

1.2.2实验步骤A组采用四点法外科式HIPEC,在动物麻醉后做腹部正中切口，分别在左下腹、左上腹、右下腹、右上腹各留置一22F引流管（管径7.3 mm)及腔内测温器，随后缝合切口，以左右下腹为入水口、左右上腹为出水口，由入水口处灌注43℃生理盐水约3 500 mL进行冲洗，再按照2.74 mg/kg的剂量向灌注液中注入顺铂，以600 mL/min的目标流速，进行持续恒温循环60分钟（图1A)。

B组采用两点法内科式HIPEC,在动物麻醉后行超声引导下腹腔穿刺置管，分别在左下腹、右上腹各留置一12F引流管（管径4.0 mm),在左下腹、左上腹、右下腹、右上腹各留置一腔内测温器，以左下腹为入水口、右上腹为出水口，按照相同的方法行HIPEC。

C组采用四点法内科式HIPEC,在动物麻醉后行超声引导下腹腔穿刺置管，分别在左下腹、左上腹、右下腹、右上腹各留置一8F引流管（管径2.7 mm)及腔内测温器，前30 min以左下腹为入水口、右下腹为出水口，后30 min以左右下腹为入水口、左右上腹为出水口，按照相同的方法行HIPEC（图1B)。

1.2.3观察项目分别在HIPEC的第15、30、45、60 min记录灌注液的流速，在HIPEC的第0、15、30、45、60 min记录每个测温点的温度，并在术中和术后监测实验动物的生命体征。

1.3.统计学分析

应用SPSS 26.0软件对本研究数据进行处理分析，采用重复测量方差分析比较三组的灌注液流速及温度，不同组间的两两比较采用LSD法。定义检验水准为0.05,P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1.三组灌注液流速比较

记录HIPEC过程中三组的灌注液流速，以x-±s表示（表1),并绘制成折线图（图2)。重复测量方差分析显示，三组患者的灌注液流速差异无统计学意义(P=0.214)。将三组流速进行两两比较，A、B两组在各时间点的流速差异均无统计学意义(t15 min=0.71,t30 min=0.40,t45 min=0.49,t60 min=2.01,均P>0.05);B、C两组在各时间点的流速差异均无统计学意义(t15 min=1.98,t30 min=2.21,t45 min=0.44,t60 min=0.43,均P>0.05);A、C两组在15、60 min时的流速差异有统计学意义(t15 min=2.73,t60 min=2.57,均P<0.05),在30、45 min时的流速差异无统计学意义(t30 min=1.78,t45 min=0.96,均P>0.05)。

2.2.三组平均温度比较

将每个动物同一时间点的4个部位温度取平均值，得出每个时间点的平均温度，再将每组的平均温度取平均值，以x-±s表示（表2),并绘制成折线图（图3)。采用重复测量方差分析比较三组的平均温度，差异无统计学意义(P=0.305)。将三组平均温度进行两两比较，A、B两组在0、15、30 min时的平均温度差异无统计学意义(t0 min=1.05,t15 min=0.18,t30 min=1.33,均P>0.05),在45、60 min时的平均温度差异有统计学意义(t45 min=3.02,t60 min=2.87,均P<0.05);B、C两组在0、15、45、60 min时的平均温度差异无统计学意义(t0 min=0.62,t15 min=0.85,t45 min=1.52,t60 min=0.69,均P>0.05),在30 min时的平均温度差异有统计学意义(t30 min=3.40,P<0.05);A、C两组在各时间点的平均温度差异均无统计学意义(t0 min=0.50,t15 min=0.65,t30 min=1.98,t45 min=1.71,t60 min=2.37,均P>0.05)。

2.3.实验动物的一般情况

所有动物在HIPEC过程中的生命体征平稳，体温较HIPEC前升高不到1℃,心率、呼吸、血压皆在正常范围内，体温在HIPEC结束1 h后渐恢复正常。所有动物术后一般情况良好，术后1天即能进食水及自由行走，精神状态良好，伤口愈合良好，未出现明显不良反应。

3.讨论

自1980年SPRATT等[10]首次提出HIPEC以来，国内外学者不断完善了HIPEC技术，以期达到更加稳定的灌注液温度。从简单的灌注液加热后直接灌入法，到恒温水浴箱、内生场和微波加热法，HIPEC技术得到不断创新和改进。当前，HIPEC已被广泛应用于卵巢癌、胃癌、结直肠癌、胆管癌、肝癌、胰腺癌、恶性腹膜间皮瘤和腹膜假性黏液瘤等腹腔恶性肿瘤所致的腹膜转移癌的治疗[2-5]。

外科式HIPEC常与细胞减灭术(cytoreductive surgery,CRS)联合应用，不仅用于姑息治疗，还可用于术前新辅助治疗和术后辅助治疗[11-12]。BONNOT等[13]的研究表明，与单纯行CRS相比，CRS联合外科式HIPEC可延长胃癌腹膜转移患者的总生存期和无复发生存期。FAGOTTI等[14]在铂敏感复发性卵巢癌患者中也得出了相似的结论。然而，法国PRODIGE 7研究[15]却得出了相反的结论，研究者比较了结直肠腹膜转移癌患者中CRS联合外科式HIPEC与单用CRS的疗效，发现两组患者的存活结果相似。但这个结论也受到了外界的质疑，因为研究者对HIPEC的时间要求是超过30分钟即可，考虑到该研究使用的奥沙利铂是前体药物，30分钟的HIPEC时间可能是不够的。值得注意的是，外科式HIPEC需要30 min才能达到相对稳定的温度，这也提示30 min的灌注时间可能是不够的。

当前关于内科式HIPEC的研究大多为国内研究，且数量较少，尚无大型临床试验证实内科式HIPEC的疗效。相比于将灌注液加热后直接灌入腹腔，内科式HIPEC有明显的优势[16],金春英等[17]的研究表明，内科式HIPEC联合静脉化疗可改善胃癌恶性腹水，但尚无直接比较外科式HIPEC和内科式HIPEC疗效差异的研究。

《中国腹腔热灌注化疗技术临床应用专家共识(2019版）》中推荐的HIPEC灌注液流速为400~600 mL/min,灌注液温度为43℃,灌注时间为60~90 min[18]。现有外科式HIPEC研究的灌注液流速和温度大都符合上述标准，但尚不清楚内科式HIPEC的灌注液流速和体腔内温度能否达到外科式HIPEC的水平。因此，我们以家猪作为研究对象，试图对比外科式HIPEC和内科式HIPEC在恒温循环时的灌注液流速和温度，从而间接比较两种HIPEC方式的疗效。

在HIPEC的前30 min,A、B两组的灌注液流速逐渐上升，30 min后A、B两组的灌注液流速都趋于稳定，均超过550 mL/min,未见明显差异(P>0.05)。由于C组在前30 min仅用下腹两点行HIPEC,且引流管最细，所以流速远低于A、B两组，在15 min时C组的流速仅为368 mL/min,明显低于A组的537 mL/min(P=0.029)；后30 min增加上腹两点后，C组的流速明显升高，A、C两组在30、45 min时的流速差异无统计学意义(P=0.118、0.369),60 min时C组的流速甚至明显高于A组(P=0.037)。综上，B组的两点法内科式HIPEC可达到A组外科式HIPEC的流速水平，而C组在前30 min的两点法内科式HIPEC无法达到A、B两组的流速水平，后30 min采用四点法内科式HIPEC后才可达到A、B两组的流速水平。

在HIPEC的前30 min,A、B两组的平均温度上升较快，在30 min时两组的平均温度趋于稳定，均在42℃左右，在45、60 min时，B组的平均温度甚至明显高于A组(P=0.019、0.024)。由于C组在前30 min仅用下腹两点行HIPEC,且引流管最细，所以平均温度的升高速度最慢，在15 min时C组的平均温度略低于A、B两组(P>0.05),但在30 min时C组的平均温度仅有40.3 1℃,明显低于B组的42.36℃(P=0.011)；后30 min增加上腹两点后，C组的平均温度明显升高，在45、60 min时稳定在42℃以上，达到了其他两组的水平(P>0.05)。以上数据说明B组的两点法内科式HIPEC可达到A组外科式HIPEC的温度水平，而C组在前30 min的两点法内科式HIPEC无法达到A、B两组的温度水平，后30 min采用四点法内科式HIPEC才可达到A、B两组的温度水平。

值得注意的是，各组的平均温度走势均与其流速走势相吻合，说明只有达到一定的灌注液流速才能维持腹腔内的温度。总之，B组在流速和温度上均可达到A组的水平，而C组在前30 min和后30 min的不同表现也提示我们，行内科式HIPEC时，相较于留置2根8F引流管，留置4根8F引流管可能是更好的选择。因此，在临床应用过程中如果使用12F引流管，两点法内科式HIPEC就可以达到外科式HIPEC的流速及温度；如果使用8F引流管，则需要四点法内科式HIPEC才能达到外科式HIPEC的流速及温度，取得同等治疗效果。

在HIPEC的安全性方面，现有外科式HIPEC研究的不良反应发生率大多为28.8%~60.0%,主要是腹腔感染、粘连及出血[19-20],死亡率大多为2.9%~8.3%[4,21-22]。我们曾研究过内科式HIPEC的安全性，对670例患者进行了回顾性分析，这些患者曾在我科行内科式HIPEC共4 249次，与HIPEC相关的死亡率为0,不良反应发生率为2.4%,包括灌注循环失败(1.3%)、穿刺点疼痛(0.5%)、肠梗阻(0.1%)、腹膜炎症(0.1%)、肠穿孔(0.07%)[23]。

可见，相比于外科式HIPEC,内科式HIPEC的不良反应发生率更低，创伤更小，重复性更好，可反复多次治疗，因此更有优势。未手术的患者可用12F引流管行两点法内科式HIPEC,此法创伤最小，易被患者接受；而术后的患者可能存在腹腔粘连，两点法内科式HIPEC可能导致灌注液分布不均，用8F引流管行四点法内科式HIPEC可能是更好的选择。

本研究通过动物实验比较了四点法外科式HIPEC(22F引流管，左右下腹进水、左右上腹出水）、两点法内科式HIPEC(12F引流管，左下腹进水、右上腹出水）、四点法内科式HIPEC(8F引流管，左右下腹进水、左右上腹出水）在流速、温度上的差异，证明了尽管内科式HIPEC的引流管更细，但同样可以达到外科式HIPEC的灌注液流速及温度。值得注意的是，本研究为动物实验，且样本量较小，要想直接比较外科式HIPEC和内科式HIPEC的疗效和安全性，还需要进一步的头对头临床试验。

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（编校：徐萌）