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肿瘤的热化疗——现状和前景
肿瘤的药物治疗，简称化疗，是目前治疗肿瘤的主要手段之一。随着恶性肿瘤发病率的升高，在世界范围内，相关领域的研究十分活跃。新药的涌现和化疗方案的规范及完善，使肿瘤患者的生存率和生存时间都得到了一定程度的改善
发布时间：
2022-08-26
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一、背景
肿瘤的药物治疗，简称化疗，是目前治疗肿瘤的主要手段之一。随着恶性肿瘤发病率的升高，在世界范围内，相关领域的研究十分活跃。新药的涌现和化疗方案的规范及完善，使肿瘤患者的生存率和生存时间都得到了一定程度的改善。某些肿瘤，例如何杰金氏淋巴瘤、睾丸精原细胞癌，通过正确的化疗有可能被治愈；……。
然而，和外科手术、放射治疗一样，肿瘤化疗同样有自己的局限性。例如：药物的毒副作用大，免疫抑制，肿瘤细胞原发和/或继发性耐药，等等……。其中肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性是造成化疗失败的主要原因。研究发现，肿瘤对化疗耐药的机制很杂，其中包括：1、肿瘤细胞内化疗药物浓度降低。2、细胞内DNA损伤的修复增加。3、细胞内化疗药物代谢解毒增加。4、靶基因的突变和扩增，等等。
肿瘤热疗是指，用各种方法提高全身和/或肿瘤组织(局部)的温度，利用热作用及其继发效应来治疗恶性肿瘤。现代肿瘤热疗学研究于20世纪60年代初开始活跃起来，并取得了许多突破性的进展。近几十年，科学家们利用各种细胞和动物模型来探索、研究热效应治疗肿瘤的原理和方法，为肿瘤热疗学建立细胞和分子生物学基础；同时通过动物和临床实验寻找最佳的治疗条件和治疗方案。
随着对热疗治疗肿瘤机理研究的不断深入，人们逐渐能从分子生物学和基因水平了解热作用对癌细胞结构、功能和生长代谢所造成的影响，从而对热效应治疗肿瘤的现象作出科学的解释。大量体外实验和临床资料显示，热疗对于化疗、放疗和手术等肿瘤治疗手段具有增效和补充作用。加之在肿瘤治疗领域里多学科综合性治疗的发展趋势，肿瘤热疗近年来发展迅速，成为继手术、放疗、化疗和生物治疗之后又一重要的肿瘤辅助治疗手段。
目前已经发现，热疗治疗恶性肿瘤的原理主要包括：1、诱导肿瘤细胞凋亡，——直接杀伤肿瘤细胞。2、增强化疗疗效。3、增强放疗疗效。4、增强人体的免疫功能。对于全身热疗来说，全身加温还能抑制肿瘤血管形成和转移倾向，以及具有骨髓保护作用。其中，热疗增强化疗药物疗效的特性最为人们所关注，因而相关领域的研究也相对广泛和深入。
实验表明，热作用可以通过以下途径增强化疗药物的细胞毒性：1、高温改变肿瘤细胞膜的通透性，使药物易于进入瘤细胞，提高细胞内药物浓度。2、促进药物与靶点（如DNA）的化学（加合）反应，提高药效。3、抑制癌细胞对化疗药引起的基因损伤的修复。4、热作用抑制肿瘤细胞P－糖蛋白（P-gp）相关基因的表达及其蛋白质合成，逆转和减少肿瘤细胞耐药性的发生。
由于热化疗不但能够提高肿瘤化学治疗的疗效，还能够逆转肿瘤细胞对化疗的抗药性，克服常规化疗存在的一些不足，为出现耐药或全身转移的晚期肿瘤患者提供解救方法，所以，加强相关领域的研究，具有十分重要的意义。
二、热作用增强化疗药的细胞毒性作用
根据描述温度与化学反应速率关系的阿仑尼乌斯(Arrhenius)公式，加温有利于化疗药与生物分子的化学反应，从而增加化疗药物的细胞毒性作用。化疗药的这种特性，被称为热增强效应。这种特性在烷化剂、铂类制剂中体现得尤为突出；一些抗生素类和抗代谢药物亦具有热增强效应。然而，由于不同药物药理作用的分子机制不同，部分药物，如长春硷和紫杉醇类，药物的细胞毒性在37～45℃之间无变化。新近的实验表明，在加热条件下，一些低成本和常用抗肿瘤的药物，例如马法兰、环磷酰胺、异环磷酰胺和顺铂，其细胞毒性有较明显地提高，而且对不同病理类型的肿瘤细胞株均有杀伤作用[1]。
图1显示了Fsa－II肿瘤细胞在相同剂量的顺铂和不同温度（37～43℃）的热作用下的存活率：随着温度的升高，药物的肿瘤杀灭作用越强，细胞存活率越低[2]。图2则显示，全身热疗增强马法兰、环磷酰胺、异环磷酰胺、顺铂、卡氮芥和博莱霉素对肿瘤的抑制作用：在全身热化疗（41.5℃×30分种）条件下，C3Hf/Sed鼠的Fsa-II肿瘤生长到一定体积所需要的时间比无热疗时显著延长[3]。
药物的热增强效应可以用热增强比（TER）来表示，TER=热化疗条件下细胞生存曲线的斜率与37℃（正常体温）条件下化疗细胞生存曲线的斜率之比。下表列出了几种常用化疗药物的热增强比。
表：几种药物在治疗不同的动物肿瘤模型时的热增强比[4]（TER）
药物TER TER肿瘤作者
（40－42℃）（42.5-44℃）
环磷酰胺1.52-2.28 1.27-2.74 RIF-1,Mammary-Ca,Honess 1982,Monge 1988
Fsa-II,Lewis Lung-Ca Hazen 1981,Urano 1985
卡氮芥1.5-2.96 2.71-2.74 RIF-1,KHT,Fsa-II Honess 1982,Honess 1985,Urano 1991
马法兰1.5-3.9----RIF-1,KHT,Fsa-II Honess 1985,Urano 1995
顺铂1.48-3.9 1.39-4.96 BT4A,Mammary-Ca,Mella 1985,Douple 1982
Lewis Lung-Ca,SCC VII,Herman 1988,Nishimura 1990
R1-RMS Lindegaard 1992,van Bree 1996
博来霉素1.24 1.65-2.90 AdenoCa284,SCC,von Sazazepauski 1981,
Fas-II Hassanzadeh 1982,Urano 1990
丝裂霉素C 1.0 2.8 Mammary-Ca,Fsa-II Monge1989,Urano1994
5-氟脲嘧啶1.0 1.0 Human leukemia,Mini 1986,Rose 1979,
Colon-Ca,Fsa-II Urano 1991
阿霉素1.0 1.0 Mammary-Ca,Fsa-II Monge1988,Urano 1994
而且，临床实验亦证实(见下文)，热疗与化的联合应用不但能够提高肿瘤治疗的有效率（CR＋PR）；而且逆转肿瘤细胞对化疗药的耐药、提高对肿瘤的控制率[5～8]。
三、热作用提高化疗疗效的原理
研究发现，热效应主要通过以下途径来增强化疗药的细胞毒性作用：
1、提高细胞内化疗药的浓度。
足够数量的药物分子进入细胞内部，是药物发挥效应的基本条件。肿瘤细胞对某种药物的敏感性，部分取决于细胞对该药吸收、获取能力。癌细胞对化疗药物产生抗药性的一个主要原因，就是药物在细胞内没有能达到有效的浓度。
化疗药一般通过被动扩散的方式穿过细胞膜，进入细胞质或细胞核。而实验显示，热作用能够增加细胞膜的脂质双层结构的流动性和通透性，提高细胞内顺铂、马法兰和阿霉素等药物的浓度[9～11]，提高肿瘤组织内部化疗药物的含量[12、13]。
2、促进药物与癌细胞DNA的加合(Adduct)作用。
烷化剂和铂类药物分子中的亲电子基团，与细胞DNA大分子相应位点形成共价键结合的过程称为加合反应。加合物的存在可以阻断DNA的复制和转录，从而诱导细胞凋亡。实验显示，43℃的热作用不但能够使铂－DNA加合物形成增加170～410％（其中顺铂、奥沙利铂和乐铂分别增加410％、180％和170％）[14、15]，而且抑制加合物的清除[16、17]。
3、抑制癌细胞DNA损伤的修复：
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶〔poly(ADP－ribose)polymerase,PARP〕是广泛存在于有核细胞中的多功能酶。当细胞DNA发生损伤时，PARP可作为细胞内的分子感受器，识别、结合到DNA断裂处，并被激活。激活的PARP可催化组蛋白H1、拓扑异构酶Ⅰ及Ⅱ、DNA聚合酶、RNA聚合酶、DNA连接酶、Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶及PARP自身等多种核内受体蛋白的聚ADP－核糖基化作用，传递损伤信息，引发损伤所致级联反应，最终决定细胞的命运：修复损伤或凋亡。PARP被单链或双链DNA的断裂激活后，催化ADP-核糖基从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)中脱离，转移到某些核蛋白的谷氨酸残基的羧基端，随后ADP-核糖基与之聚合，同时释放出烟酰胺(NIC)。此过程需要ATP参与提供能量。由此可见NAD+是PARP的限速性底物。实验证实，热疗可以降低细胞内NAD+和ATP的浓度，并可因此降低PARP的活性50％以上[18]，抑制癌细胞DNA损伤的修复，促进细胞凋亡[19]。
4、减少和逆转肿瘤细胞耐药性的发生。
肿瘤细胞对化疗药物产生的多药耐药性(MDR)是指肿瘤细胞对一种药物耐药的同时，对有共同特征或结构和机制并不相同的药物也产生交叉耐药性。MDR1基因编码的P-gp高表达是引起MDR的主要原因。P-gp是一种能量依赖性药物排出泵或“换位酶”；通过ATP提供能量，它可将抗肿瘤药物从细胞内泵出，使其细胞毒作用减弱或消失而出现耐药性。实验证实，加温合并化疗可以抑制P-gp的基因表达，减少多药耐药细胞株细胞膜P-gp含量[20、21]，逆转肿瘤细胞的多药耐药性及诱导细胞凋亡[22、23]。
四、热化疗的临床应用
近十余年来，由于认识到抗肿瘤药物的热增强效应，肿瘤学界一直把热化疗作为提高化疗疗效、克服耐药性的一个重要发展方向。加之近年来，在热疗治疗恶性肿瘤原理方面研究的进展、肿瘤综合治疗的发展趋势，以及低毒副作用、性能可靠的热疗设备得相继问世和推广，使得在这一领域的临床应用研究比较活跃，相关的研究报告逐年增多，初步的进展是令人鼓舞的。
有关热化疗的临床试验，往往是从治疗对常规化疗耐药的肿瘤病例开始的。使用热化疗为出现耐药的肿瘤患者提供解救方法的疗效和可行性已得到相应的临床实验证实。Hegewisch-Becker S.等[6]使用41.8℃全身热疗+奥沙利铂/5-FU/LV治疗44例，经5-FU/LV、伊立替康单药或5-FU/LV＋伊立替康治疗后复发的转移性大肠癌患者。化疗剂量分别为：奥沙利铂，85mg/m2；LV，200mg/m2；和5-FU，3g/m2,48小时持续静滴；两周一次。每4周进行一次全身热疗。在可评定疗效的41例患者中，共接受130次全身热化疗（平均3.2次/人）。结果：在上述剂量强度下，全身热疗不增加化疗的各种毒副反应的发生率；治疗的总反应率为20％（2CR，6PR），中位生存时间50周（95％置信区间39～61周），肿瘤控制率（CP＋PR＋SD）为76％。Westermann AM.等[7]使用41.8℃全身热疗＋卡铂（AUC＝8），治疗一组对含铂化疗方案耐药的卵巢癌病人（共14例，12例可评价疗效），每4周重复。卡铂在达到平台期后20分钟，用20分钟左右的时间输入人体。结果：治疗的有效率36％（1CR，4PR）。而有效的患者平均疗程为5（4～6）个周期。
主张对适当的癌症患者实施热化疗的意义还在于，促进提高化疗或手术治疗的疗效。各种恶性肿瘤发生腹腔广泛转移之后，患者的生存期将明显缩短，预后不良。多组临床实验证实，在进行广泛腹膜切除的情况下，对患者施行腹腔热灌注化疗，会明显提高治疗的有效率和延长患者的无病生存期[24～26]。
对晚期或无法手术切除的肢体肉瘤患者，往往需要进行截肢。对患肢进行单独肢体热灌注治疗（Isolated Limb Hyperthermic Perfusion，HILP）可以作为保肢和提高患者生存质量的有效方法。Kim CJ.等使用HILP＋马法兰治疗一组无法手术切除或复发的肢体骨肉瘤患者,有效率达到100％，使80％（4/5）病人的患肢能够得到保留。而多篇文献报道，使用不同的化疗药＋HILP治疗此类疾患，总的有效率可以达到50～100％[27]。
Westermann AM.等[8]使用41.8℃全身热疗＋ICE方案治疗转移性软组织肉瘤，共108例患者，95例可以评价疗效。总有效率为28.4％（4CR，23PR）；中位生存期393天（95％置信区间327～496天）。其中初次化疗患者的有效率为36％，复治患者的有效率为24％。同文献报道相比，明显提高了疗效。
恶性胸膜间皮瘤患者的病情进展比较迅速，在接受各种治疗的情况下，患者的中位生存期平均为10.5月。Bakhshandeh A.等[28]实验使用41.8℃全身热疗＋ICE方案治疗27例初次化疗、未发生转移的恶性胸膜间皮瘤患者。在25例可以评价疗效的病人中，有效率（CR＋PR）为20％（5PR；95％置信区间8.9～39.1%）；1年和2年生存率分别达到68％和20％。
……
五、结论和展望
抗生素和治疗肿瘤的各种细胞毒性药物，在医学上通称为化疗药物。抗生素的发展史是基本是一个药物的发明－耐药－新药的再发明的过程，但都无法完全克服细菌耐药细胞株的出现。各种β-内酰胺酶抑制剂的发现，使得青霉素、头孢菌素类药物的疗效获得了明显提高。从抗生素的发展史中获得启发，针对恶性肿瘤耐药细胞株，在研发新药的同时，开发各种对抗和逆转癌细胞抗药性、提高现有药物有效性的方法同样重要。热疗为我们提供了这样一个有效的手段。相信通过相关理论和知识的不断完善和普及，和在领域研究的不断深入，热化疗会给更多的癌症病人带来希望，成为肿瘤医务工作者与癌症抗争的有效武器。
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