好博士·热灌注丨文献微评丨结直肠癌腹膜转移腹腔热灌注化疗（HIPEC）的临床进展与未来探索

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁人类健康。全世界每年约有192.6万例结直肠癌新发病例，约90.4万例死于该疾病【1】。据GLOBOCAN 2022估算，我国结直肠癌新发病例为57.71万例，居恶性肿瘤第2位，发病率20.1/10万；死亡病例24万例，死亡率8.56/10万，居第4位【2】。转移和复发是结直肠癌患者死亡的主要原因，腹膜是结直肠癌常见的转移部位，仅次于肝转移和肺转移，但预后远差于肝和肺转移。约7%~15%的结直肠癌初诊时即伴有腹膜转移【3】，4%~19%的患者在根治术后发生腹膜转移【4】。结直肠癌腹膜转移（colorectal peritoneal metastases,crcPM）预后极差，确诊后如得不到积极治疗，中位总生存期（mOS）仅6~9个月【5，6，7】，腹膜转移越严重，预后越差，生存期越短【7】。

结直肠癌转移进展对比模式图

在20世纪90年代之前，腹膜转移被认为是结直肠癌治疗无效的终末期，通常仅采用姑息性对症治疗；受血‑腹膜屏障影响，全身系统化疗对腹膜转移病灶疗效有限【5，6，7】。随着研究的深入，新型药物的研发和治疗技术的创新与改进，使crcPM患者可采取积极的治疗手段，部分肿瘤负荷较低的患者预后得到显著改善。上世纪90年代以来，腹腔热灌注化疗（HIPEC）联合肿瘤细胞减灭术（CRS）依托“热疗+局部高浓度化疗+机械冲洗+免疫效应”四重协同效应，成为crcPM患者的重要局部治疗手段。结合东西方多项随机临床对照研究结果，针对CRS+HIPEC治疗结直肠癌腹膜转移的现状与未来简要评述如下：

过去：理论基础建立与早期探索（1980s—2010）

理论基础建立

HIPEC的理论基础源于腹膜透析概念的延伸。由于血‑腹膜屏障的存在，全身静脉化疗后腹腔内药物浓度远低于有效治疗浓度，而腹腔内给药后药物浓度可达全身静脉给药的数倍至上百倍，且全身毒性有限。与此同时，热疗本身具有直接的细胞毒性作用：正常腹腔脏器组织细胞可在45℃耐受1小时，而肿瘤细胞在43℃×1小时，即可发生不可逆损害。42~43℃热疗还可增敏化疗药物、增加肿瘤血管通透性、促进化疗药物渗透深度。此外，热疗与化疗联合作用还能诱导免疫原性细胞死亡（ICD），进而触发抗肿瘤免疫反应【8】。这些理论基础奠定了HIPEC在腹腔恶性肿瘤治疗中的应用根基。

早期临床初步探索

1980年，Spratt等首次将HIPEC技术应用于腹膜假性黏液瘤患者，初步证实了其安全性和可行性【9】。

1996年，Schneebaum等对15例结直肠癌腹膜转移患者行CRS后联合丝裂霉素HIPEC灌注1小时，患者中位生存时间达半年以上【10】。

2000年，Witkamp等纳入29例crcPM患者，CRS+HIPEC治疗后2年和3年生存率分别为45%和23%【11】。

2003年，荷兰Verwaal等发表了一项具有里程碑意义的随机对照试验，将105例crcPM患者随机分为标准组（姑息手术+全身化疗）和实验组（CRS+HIPEC+全身化疗），结果显示对照组中位生存期为12.6个月，观察组为22.3个月（P=0.032）【12】；8年随访数据显示，达到R0/R1切除的患者5年生存率达45%【13】。这是首个证明CRS+HIPEC可显著提高crcPM患者生存率的高级别证据，标志着crcPM从“不可治愈”向“可积极治疗”的转变。法国多中心研究（523例）进一步证实，接受CRS+HIPEC的患者中位生存期为30个月，其中完全CRS（CC-0）是独立预后因素【14】。

早期争议与局限

然而，早期HIPEC治疗crcPM的临床研究存在诸多局限：样本量偏小、多为单中心回顾性研究、灌注方案（药物、时长、温度）缺乏统一标准。西方指南（ESMO、NCCN）对CRS+HIPEC的推荐较为保守，主要原因是缺乏大型随机对照临床研究数据、手术创伤大、并发症风险高。早期灌注药物以丝裂霉素C和铂类药物为主，但剂量、时长差异巨大。患者筛选标准亦不统一，PCI（腹膜癌指数）分层体系尚未建立，高肿瘤负荷患者术后获益有限。

现状：证据分化与精准分层（2011—2026）

患者分层标准确立，腹膜癌指数（PCI）与CRS手术完成程度计分（CC）成为核心筛选指标

随着研究深入，PCI评分和CC（细胞减灭满意度）评分已成为crcPM患者筛选的核心指标。PCI将腹部分为13个区，按病灶大小评分（LS0：无肿瘤；LS1：≤0.5 cm；LS2：0.5~5 cm；LS3：>5 cm或融合成团），总分反映腹膜肿瘤负荷【15】。CC评分评估减瘤彻底程度：CC‑0（无残留）、CC‑1（残留≤2.5 mm）、CC‑2（残留2.5 mm~2.5 cm）、CC‑3（残留>2.5 cm）【16】。

多中心研究一致证实，PCI<20且能达到CC‑0/CC‑1完整减瘤是crcPM患者从CRS+HIPEC获益的核心门槛。需要注意，PCI阈值并非绝对数值，需结合CC切除可能性、患者体能状态综合评估。法国多中心研究（523例）显示，接受CRS+HIPEC的crcPM患者中位生存期为30个月，其中完全CRS是独立的预后因素【14】。国内研究亦证实，CRS联合HIPEC治疗可延长部分结直肠癌异时性腹膜转移（即根治术后复发）患者的生存时间，中位生存时间达22.1个月，12个月生存率78.1%。PSDSS（腹膜表面疾病严重程度评分）结合临床症状、PCI和病理特征，是crcPM患者的独立预后因素【17，18】。目前临床已形成术前影像学评估+诊断性腹腔镜探查的标准化流程。

腹膜癌指数PCI分区示意图

灌注方案优化与药物选择

对于结直肠癌腹膜转移的HIPEC灌注药物，各中心尚未形成统一标准。常用药物包括丝裂霉素C、奥沙利铂、顺铂、洛铂、雷替曲塞和5‑氟尿嘧啶等。丝裂霉素C具有良好的药代动力学优势和较低的腹膜毒性，是应用最广泛的HIPEC治疗crcPM的药物之一，常用剂量为35 mg/m²【19】。Verwaal等的里程碑式RCT即采用丝裂霉素C（35 mg/m²，90分钟灌注），证实了该方案的生存获益。丝裂霉素C需警惕骨髓抑制不良反应。

近年来，奥沙利铂作为转移性结直肠癌的一线化疗药物也被用于HIPEC，常见方案为460 mg/m²灌注30分钟或200 mg/m²灌注2小时【20】。临床前研究显示，延长灌注时间（90~120分钟）比单纯提高药物剂量（30分钟大剂量）更为有效。一项多机构回顾性研究表明，丝裂霉素C的无病生存期和腹膜无病生存期明显优于奥沙利铂。动物实验和类器官模型亦证实，200 mg/m²奥沙利铂灌注2小时方案比460 mg/m²灌注30分钟方案更有效地诱导肿瘤细胞凋亡【20，21】。奥沙利铂应用需关注相关腹腔毒性。洛铂作为第三代铂类药物，分子量大、不易穿透腹膜屏障，可长时间维持腹腔内高药物浓度，且毒副作用小，已在国内热灌注方案中得到广泛应用，但相关证据多来自单中心回顾性研究，尚缺乏大型RCT支持【22】。

预防性HIPEC：从争议到有阳性证据

对于T4期、肿瘤穿孔等腹膜转移高危患者，预防性HIPEC成为研究热点，但目前国内外指南尚未将其作为常规临床推荐手段，多数仅可在严格MDT评估或临床试验框架下开展。

COLOPEC试验（荷兰，204例T4或穿孔结肠癌患者）比较了术后5~8周行奥沙利铂HIPEC（460 mg/m²，30分钟）与单纯手术的疗效，结果显示18个月无腹膜转移生存率无显著差异（76.2%vs.80.9%，P=0.28）；5年随访结果同样显示无生存获益【23，24】；然而，排除在预防性HIPEC前已发现腹膜转移的crcPM患者后，HIPEC组腹膜复发率（10%）远低于对照组（23%）。

PROPHYLOCHIP‑PRODIGE 15试验（法国，150例高危患者）比较了二次探查手术+HIPEC与常规监测，结果显示3年无病生存率无显著差异（44%vs.53%，HR=0.97），且二次探查组并发症发生率更高【25】。

与此形成鲜明对比的是：HIPECT4试验（西班牙）使用术中丝裂霉素C HIPEC，结果显示HIPEC组3年局部控制率显著高于对照组（97.6%vs.87.6%，HR=0.19，P=0.031），可显著降低局部晚期结肠癌患者的腹膜复发率，且不增加毒性【26，27】。HIPECT4是首个显示预防性术中HIPEC可改善局部腹膜控制的随机对照试验，但其总生存获益仍有待进一步验证。灌注时机（术中vs术后）、灌注药物（丝裂霉素C vs奥沙利铂）的差异可能是导致各项试验结果不一致的关键因素。

CRS是关键：完全减瘤决定患者预后

多项研究一致证实，CRS的彻底性是决定患者预后的核心因素。Verwaal等的研究表明，对于有微小残留（残留肿瘤<2.5 mm）或无残留的患者，中位生存期显著提高；对于肿瘤残留较大的患者，HIPEC并未显示明显生存获益。因此，在保证手术彻底清除肿瘤组织的前提下，辅助HIPEC才能使crcPM患者取得最大获益。当前共识认为，能达到CC‑0/CC‑1完全减瘤的患者，HIPEC可能提供额外的局部控制获益【28】。同时需要重视CRS+HIPEC围手术期并发症风险，该术式可能存在急性肾损伤、骨髓抑制、肝功能异常、恶心、呕吐、发热等并发症风险，需在具备资质的医疗中心实施。

微创HIPEC与综合治疗模式

腹腔镜CRS联合HIPEC逐步推广，可降低传统开放手术创伤。同时，多模式综合治疗成型：对于首诊肿瘤负荷较高的crcPM患者，可先行全身系统转化治疗，缩瘤降期后再评估是否可行CRS联合HIPEC，争取根治机会。Sammartino等【29】（回顾性研究）报道，术后接受预防性HIPEC治疗的患者，腹膜转移率从22.0%降至4.0%，无病生存期显著延长（36.8个月vs 21.9个月，P<0.01）。

东西方证据差异与指南定位

亚洲多中心前瞻性研究整体支持CRS+HIPEC的生存获益。当前中国专家共识（2022版）推荐：在充分评估肿瘤负荷的基础上，可在有经验的中心有选择地采用CRS联合HIPEC治疗可切除的crcPM患者【28】。芝加哥共识（2020）将CRS+HIPEC列为crcPM的标准治疗方案之一【30】。

未来：精准化、个体化与新技术融合

□ 精准筛选与分子分层

液体活检（腹腔游离肿瘤细胞、ctDNA）有望预判腹膜微转移，提前筛选需行预防性HIPEC的高危人群，但该技术目前尚处于临床研究阶段，暂未常规用于临床筛选。分子分型指导个体化治疗成为方向：CMS4亚型、RAS/RAF突变、MSI状态等生物标志物可帮助筛选最适合CRS+HIPEC的患者。结直肠癌腹膜转移的危险因素包括：原发灶穿孔、同时性卵巢转移、原发灶非R0切除、T4和/或N+分期、术中淋巴结收集不足12枚等【31，32】。基于PCI、肿瘤标志物等构建的人工智能预后模型有望精准预测crcPM患者能否从HIPEC获益。

□ HIPEC方案持续迭代

延长灌注时间的方案正在开展多中心随机验证。腹腔靶向与免疫药物联合热灌注成为新方向：腹腔PD‑1抑制剂联合热疗协同杀伤腹腔微转移灶。肿瘤类器官模型可在临床用药窗口期内测试患者对灌注药物的敏感性，为个体化选择最有效的灌注方案提供可能【21】。

□ 新型腹腔给药技术

加压腹腔气溶胶化疗（PIPAC）作为无法行CRS手术患者的姑息治疗手段，正在开展临床探索【33】。机器人CRS联合实时测温、均匀灌注系统，有望提高手术精准度和灌注均匀性。

□ 预防性HIPEC的进一步验证

已有临床试验提示术中丝裂霉素C预防性HIPEC存在局部控制获益，但证据仍有限。正在进行的多项随机试验将进一步明确预防性HIPEC的最佳适应证、灌注时机和药物选择。对于有高危腹膜转移风险的患者，术前MDT充分讨论后有选择地进行预防性HIPEC是值得探索的方向【28】。

过去，结直肠癌腹膜转移被认为是终末期疾病，治疗手段极其有限。现在，CRS+HIPEC已成为部分crcPM患者的重要治疗选择，低PCI、能达到完整减瘤（CC‑0/CC‑1）的患者可获得显著的生存获益。【13，14】未来将走向分子精准分层、个体化灌注方案、预防性应用、微创智能化，通过大型随机试验统一全球治疗规范，彻底改写结直肠癌腹膜转移“不可治愈”的传统认知；但该疗法仍需多学科团队（MDT）协作，在具备腹膜肿瘤专科资质的中心开展，严格把握手术减瘤与患者筛选指征。

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