好博士·热灌注丨转载4：传统腹腔热灌注化疗（HIPEC）的替代方案--三次及四次腹腔热灌注化疗

腹腔热灌注化疗在过去30年里基本沿用，没有实质性的改变，用于预防胃癌或结直肠癌中具有疾病进展高风险的患者发生腹膜转移，更常见的情况是用于治疗卵巢癌、胃癌、结直肠癌和阑尾癌发生的腹膜转移的患者。在接受彻底的肿瘤细胞减灭术后，采用腹腔热灌注化疗，以帮助维持腹腔和盆腔内无瘤状态。从理论角度以及对腹腔热灌注化疗失败案例的分析来看，这种治疗方法在几个方面存在不足。首先，或许对腹腔热灌注化疗最严厉的批评在于，它在腹腔和盆腔内的“停留时间”不足。通过热疗泵将化疗溶液维持在41 至43 摄氏度进行灌注，持续时间仅为90分钟。对于残留的微小病灶而言，有限的药物接触时间更是雪上加霜，因为对于大多数化疗药物来说，腹腔内的高浓度化疗药物状态仅能维持30至60分钟。像紫杉醇这种高分子量的药物，从腹腔内扩散的速度更慢。而像顺铂这样的低分子量药物，在仅仅20分钟后，腹腔内就不再保持高浓度了。我的结论是，增加化疗药物在腹腔内的停留时间，是让腹腔热灌注化疗取得更大疗效的首要条件。

2025-04-29

三次及四次腹腔热灌注化疗

ByPaulH. Sugarbaker

在过去的五年里，有一项关于腹腔热灌注化疗的改良方法被发表，即肿瘤细胞减灭术后采用多次腹腔热灌注化疗，该方法能显著延长药物在体内的停留时间。让人有点惊讶的是，多次腹腔热灌注化疗的数据显示，即使肿瘤细胞减灭术并不彻底，该方法依然有效。我对此表示怀疑，如果手术后仍有大量病灶残留，导致腹腔的大部分区域无法与化疗溶液直接接触，这样真的能提高患者的生存率吗？然而，如果纤维粘连和大量病灶都被清除，并且加热的化疗溶液能够到达腹腔和盆腔的大部分区域，那么预计在腹膜转移患者中，生存率显著提高的患者比例将会大幅增加。

中国的临床研究与创新为我们提供了有关多次腹腔热灌注化疗应用的宝贵信息。2019年，来自中国南昌的闫康鹏团队将胃癌切除术后的腹腔热灌注化疗的停留时间增加到了原来的四倍。胃癌腹膜转移患者接受了腹腔镜姑息胃切除术，但并未进行广泛的肿瘤细胞减灭术。腹腔热灌注化疗组患者，于腹壁上部和下部各留置了一根流入导管。流出导管则放置在肝脏膈面、脾窝和盆腔处。载体溶液为2000毫升的生理盐水。化疗药物为奥沙利铂 150mg加5- 氟尿嘧啶1000mg，灌注温度为 43摄氏度，每次腹腔热灌注化疗的时间为60分钟。腹腔热灌注化疗在术后第一天开始进行，并在术后第3天、第5天和第7天重复进行（YanKetal. JBUON,2019）。

图1.胃癌腹膜转移行腹腔镜切除术，评估术后奥沙利铂+ 5-氟尿嘧啶进行四次腹腔热灌注化疗的疗效

在进行四次腹腔热灌注化疗后，闫康鹏等报告称，术后疼痛管理方面无需进行重大调整，并且术后及术后 3 个月时患者的身体机能状态并无显著差异。在中位随访期为34.3个月，接受四次腹腔热灌注化疗组的45名患者 3 年生存率为78%，而对照组的 3 年生存率为53%（p= 0.041）。目前尚无长期随访数据，该论文中也未明确说明患者被分入单纯腹腔镜胃切除术组与腹腔镜胃切除术联合四次腹腔热灌注化疗组的具体分组方式。

雷子颖团队展示了中国腹膜肿瘤研究组的数据。他们评估了针对Ⅲ期初治卵巢癌患者进行三次腹腔热灌注化疗的情况。术后第1天、第3天和第5天灌注2000ml生理盐水，包含50mg/m2 顺铂，温度设定为 43摄氏度，灌注时间为60 分钟。本研究使用倾向性评分匹配的方法，对接受治疗的患者和历史对照患者的数据进行了分析，其中423 名患者接受了三次腹腔热灌注化疗，而159名患者未接受腹腔热灌注化疗。接受三次腹腔热灌注化疗的患者中位生存期为50个月，未接受腹腔热灌注化疗的患者中位生存期为 34 个月（p<0.001）。此外，接受三次腹腔热灌注化疗的患者 3 年生存率为 60%，未接受腹腔热灌注化疗的患者 3 年生存率为 50%（p<0.001）（Leietal. JAMAOpen,2020）。

图 2. 评估 Ⅲ 期上皮性卵巢癌患者行肿瘤细胞减灭术后，三次顺铂腹腔热灌注化疗的疗效。

对于胆管癌而言，肝内胆管常常被癌细胞严重污染。因此，胆管癌的切除手术常伴随着腹膜转移。中国上海的冯飞灵团队开展了一项回顾性队列研究，并发表了针对胆管癌腹膜转移患者进行三次腹腔热灌注化疗（HIPEC）的研究结果（Fengetal.EurJSurgOncol,2021）。纳入患者接受了胆管癌的开放切除术，51 名患者接受了三次腹腔热灌注化疗，并与61名仅接受手术治疗的患者进行了对比。三次腹腔热灌注化疗分别在术后第2天、第4天和第6天进行。腹腔内化疗溶液的用量为2L/m2 ，化疗药物为顺铂 40mg/m2 加 5-氟尿嘧啶1000mg/m2，灌注温度为43 摄氏度，灌注时间为 60 至 90 分钟。腹腔热灌注化疗期间，给予盐酸哌替啶和盐酸异丙嗪来缓解疼痛。

图 3. 评估胆管癌腹膜转移的患者行肿瘤细胞减灭术后，三次腹腔热灌注化疗的疗效。

根据这三篇关于在腹部或盆腔癌症切除术后使用多次腹腔热灌注化疗的报告中所提供的数据得出了以下结论。首先，对于这些伴有腹膜转移的癌症，有必要开展一项随机对照试验，以证实多次腹腔热灌注化疗的益处。其次，或许也是最为重要的一点，已经证实了在手术室之外进行多次腹腔热灌注化疗的可行性。患者能够接受腹腔内灌注2升的化疗溶液，能够耐受43摄氏度的温度，并且对于积极性较高的患者来说，重复治疗是可行的。第三，合理剂量的化疗是可行的。与传统的单次腹腔热灌注化疗相比，使用的化疗剂量减少了三分之一到二分之一。最后，将腹腔热灌注化疗的药物停留时间延长至原来的 3 到4 倍是可行的，并且这些数据表明，与传统的腹腔热灌注化疗相比，多次腹腔热灌注化疗带来的益处超出预期。

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