好博士·热灌注丨文献微评丨胸腔热灌注化疗在恶性胸腔积液中的应用研究进展

丨文丨献丨微丨评丨
Mini Review

前 言

恶性胸腔积液（Malignant pleural effusion, MPE）是指胸膜原发恶性肿瘤或其他部位恶性肿瘤转移至胸膜引起的胸腔积液【1】。常见病因包括肺癌、乳腺癌、血液系统肿瘤及妇科恶性肿瘤等，其中肺癌和乳腺癌相关MPE占总数的50%以上。据统计，美国每年MPE住院人数超过12.5万；国内流行病学调查显示，MPE占全部胸腔积液病因的23.7%【1】。MPE患者预后差，中位生存时间通常在3~12个月。

MPE可见于15%~24%的非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）患者初诊时，且这一比例随疾病进展而增加【2】。合并MPE患者的中位生存期显著缩短，大量MPE患者的中位生存期仅约4个月【2】。ASCO动态指南（2026.3.0）为驱动基因阳性（包括EGFR突变、ALK融合、ROS1融合、BRAF V600E突变、KRAS G12C突变、MET exon 14跳跃突变、RET融合、NTRK融合、HER2突变等）IV期NSCLC的全身治疗提供了循证推荐，强调针对驱动基因的靶向治疗是此类患者的标准治疗策略【3】。英国胸科学会（BTS）2023年胸膜疾病指南则系统规范了MPE的评估与管理，为局部治疗决策提供了国际参考【4】。

既往MPE管理指南推荐以缓解症状的姑息性治疗为主，包括治疗性胸腔穿刺、胸腔置管引流及胸膜固定术。2017年发表的由澳大利亚，新西兰，新加坡和中国香港多国9个研究中心进行的AMPLE随机临床试验比较了胸腔置管引流（Intrapleural catheterization, IPC）与滑石粉胸膜固定术的疗效，结果显示IPC组住院天数显著少于胸膜固定术组（中位10.0天 vs 12.0天，P=0.03），积液相关住院天数差异更为显著（中位1.0天 vs 4.0天，P<0.001），且IPC组需要进一步创伤性引流的比例更低（4.1% vs 22.5%），为IPC作为MPE一线治疗提供了高级别证据【5】。然而，仅约60%的MPE患者通过上述局部治疗获得暂时缓解，多数在3个月内复发【2】。受血-胸膜屏障限制，全身化疗难以在胸膜腔达到有效药物浓度，疗效差，全身毒副反应重。

1980年，美国腹膜外科医生John Spratt报道首例肿瘤细胞减灭术（Cytoreductive Surgery, CRS）联合腹腔热灌注化疗（Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy, HIPEC）成功治疗腹膜假性黏液瘤【6】。此后HIPEC设备和技术不断创新和临床应用标准化。胸腔热灌注化疗（Hyperthermic Intrathoracic Chemotherapy, HITHOC）借鉴HIPEC的理念，用于恶性胸膜间皮瘤（Malignant Pleural Mesothelioma, MPM）和其他恶性肿瘤胸膜转移的治疗。HITHOC通过向胸膜腔内循环灌注含有化疗药物的热灌注液，实现对胸腔内肿瘤的治疗及预防复发，以及有效遏制MPE。近年来，随着微创置管技术、精准温控设备及新型灌注药物的进步，HITHOC在MPE治疗中的应用价值日益凸显。

HITHOC的理论基础与药代动力学优势
 

HITHOC的核心治疗效果建立在如下四大机理和一大优势上。
 

• 机理一：热疗对肿瘤细胞的直接毒性（热杀伤）作用。 肿瘤细胞在42~43℃条件下持续1小时即可发生不可逆DNA损伤、凋亡、铁死亡或免疫原性死亡，而正常组织细胞可耐受45℃，无明显损伤。
• 机理二：流体剪切力和机械冲刷作用。 灌注与冲刷产生的液体流动力学在胸膜表面产生的剪切力，可使肿瘤细胞或细胞团脱落，导致失巢性死亡（Anoikis），并在持续循环灌注过程中被过滤器清除。
• 机理三：热疗与化疗协同作用。 热疗可通过增加肿瘤细胞膜通透性、提高肿瘤血管通透性、加快化疗药物与癌细胞靶位的结合，同时热还可以使化疗药物的组织渗透力增加，从1~2细胞层深达5mm。
• 机理四：全身免疫触发（Priming）与增强作用。 HITHOC可引起肿瘤细胞免疫原性细胞死亡，后者可触发全身T细胞免疫，并提升抗肿瘤长远效果和远隔效应。

此外，与全身化疗时静脉给药相比，HITHOC有一大优势，即药代动力学优势。由于血浆-胸膜屏障的存在，胸腔局部药物浓度可达全身血浆浓度的200倍，抗肿瘤效果呈指数型增高，而全身毒副作用明显降低。
从药代动力学角度看，HITHOC具备显著的高局部浓度优势。Ried等对胸膜腔内顺铂（100mg/m²或150mg/m²，42℃）进行药代动力学分析发现，灌注液中顺铂的平均药时曲线下面积（AUC）约为血清中浓度的58倍（100mg/m²组）和55倍（150mg/m²组）【7】。两种剂量组的血清顺铂AUC在灌注后24小时内无显著差异（P=0.18）【7】。上述数据表明，HITHOC在提供高局部药物暴露的同时，全身吸收有限，从而在增强局部疗效的同时降低全身毒性。

HITHOC在MPE中的关键临床研究

多中心随机对照证据

Liu等开展的多中心随机临床试验是目前HITHOC治疗恶性积液领域样本量最大的前瞻性研究。该研究在中国8个癌症中心纳入135例恶性胸腔或腹膜积液患者，随机分为HITHOC/HIPEC组（67例）和常规胸膜/腹腔化疗组（68例）。结果显示，研究组客观缓解率（ORR）为80.70%，显著高于对照组的31.03%（P<0.001）；完全缓解率28.07% vs 10.34%（P=0.019），部分缓解率52.63% vs 20.69%（P<0.001）。亚组分析显示，在胃癌（88.89% vs 21.95%，P<0.001）、肺癌（69.23% vs 14.29%，P=0.004）及其他癌种（100.00% vs 30.00%，P=0.002）中，HITHOC/HIPEC组均显著优于对照组。安全性方面，两组不良事件发生率无显著差异（P=0.197），生活质量评分变化亦无统计学差异（P=0.076），提示HITHOC在显著提高疗效的同时并未增加毒性负担【8】。

初诊肺癌合并MPE

Li等2023年发表于《Scientific Reports》的研究专门评估了HITHOC在初诊肺癌伴症状性MPE患者中的疗效，并与胸腔置管引流（IPCD）进行了比较【2】。该研究回顾性纳入33例初诊肺癌伴症状性MPE患者，其中23例接受HITHOC，10例接受IPCD。结果显示，1个月时两组MPE控制率无显著差异（HITHOC 95.7% vs IPCD 90%），但3个月时HITHOC组MPE控制率显著高于IPCD组（69.6% vs 30%，P=0.035）。多因素分析表明，接受酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）或化疗是影像学无进展生存期 (image Progress Free Survival, iPFS)（HR=0.376，95%CI 0.214~0.659，P=0.007）和OS（HR=0.321，95%CI 0.174~0.594，P<0.001）的显著保护因素。亚组分析显示，在TKIs治疗的患者中，接受HITHOC者iPFS和OS均显著长于接受IPCD者（P=0.011和P=0.002），但在姑息治疗亚组中未观察到这一差异。该研究提示，HITHOC在联合全身治疗时可能为初诊肺癌MPE患者提供更优的生存获益【2】。

恶性胸膜间皮瘤

恶性胸膜间皮瘤（MPM）是HITHOC研究最充分的领域。2026年发表于《Annals of Surgical Oncology》的一项Meta分析纳入6项研究、共1060例MPM患者，其中490例（46.2%）接受HITHOC，570例（53.8%）仅接受手术。结果显示，HITHOC组中位OS为21.3个月（95%CI 19.2~24.9），非HITHOC组为18.8个月（95%CI 17.5~20.9），HITHOC与显著的总生存获益相关（HR=0.82，95%CI 0.71~0.94）。30天死亡率（OR=0.53，95%CI 0.16~1.05）、90天死亡率（OR=0.49，95%CI 0.24~1.01）、支气管胸膜瘘/脓胸（OR=0.55，95%CI 0.07~4.12）及心律失常（OR=1.17，95%CI 0.45~3.06）均无统计学差异，住院时间亦无显著差异（MD=0.38天，95%CI -4.61~5.37天）。该研究结论认为，对于接受细胞减灭术的MPM患者，HITHOC与显著的总生存改善相关，且不增加早期术后风险，支持在具备手术专业知识和患者筛选能力的专科中心使用HITHOC【9】。
Zhou等2017年发表于《Medicine》的系统综述与Meta分析评估了HITHOC对恶性胸腔积液的治疗效果。该研究纳入多项临床研究，结果显示HITHOC治疗患者中位生存期显著高于单纯胸腔灌注或全身化疗（g=0.763，P<0.001）；胸水持久控制率达69%~83%，有效率显著高于传统恶性胸水处理方法（包括胸腔穿刺引流、滑石粉胸膜固定、常温胸腔内注药等），同时可有效杀灭胸膜表面游离癌细胞，阻止胸膜广泛种植转移【10】。

胸腺上皮肿瘤

胸腺上皮肿瘤（Thymic Epithelial Tumors, TETs）是HITHOC另一个重要应用领域。复旦大学中山医院丁建勇教授团队2025年发表于《Nature Communications》的前瞻性II期研究（CHOICE研究）纳入45例胸膜播散或复发的TETs患者，接受细胞减灭术联合HITHOC（多柔比星25mg/m²，术后第1天；顺铂50mg/m²，术后第2天；43℃，400mL/min，60min）。胸膜肿瘤负荷采用胸膜肿瘤指数（PTI）评估，将胸膜腔分为5个区，每个区最大病灶按0~3分评分，总分0~15分。结果显示，估计2年PFS率和OS率分别达82.8%和100.0%，≥3级治疗相关不良事件发生率为17.8%。亚组分析表明，PTI≤10的患者PFS显著优于PTI>10者（P<0.001），提示肿瘤负荷是HITHOC获益的重要预测因子【11】。基于II期CHOICE研究的有利结果，正在进行的CHOICE-2研究是一项前瞻性、多中心、随机III期临床试验，旨在比较手术联合HITHOC与单纯手术的疗效和安全性，主要终点为3年PFS率【11】。

HITHOC与胸膜固定术的比较

HITHOC与滑石粉胸膜固定术是MPE局部治疗的两条主要路径。Kleontas等开展的前瞻性随机试验显示，HITHOC与滑石粉胸膜固定术治疗NSCLC合并MPE的OS分别为8个月（95%CI 7.141~8.859）和9个月（95%CI 7.546~10.454），两者疗效相当且安全性相似【12】。2023年版《恶性胸腔积液治疗的中国专家共识》指出，HITHOC可作为胸腔置管引流或胸膜固定术后MPE仍未控制患者的酌情选择（2B推荐），但整体证据质量不高，缺乏大样本前瞻性随机试验【1】。

灌注参数与操作规范

HITHOC的疗效与灌注参数密切相关，但目前各中心方案尚未统一。灌注温度通常控制在42~45℃之间，一般设置为43℃；出体温度胸腔一般维持在41~42℃。2023年《恶性胸腔积液治疗的中国专家共识》建议灌注温度控制在42℃以下，灌注时间60~90分钟，灌注容积最大不超过6L。顺铂剂量各中心差异较大，范围从50mg/m²至250mg/m²不等，治疗持续时间30~120分钟；2023年《恶性胸腔积液治疗的中国专家共识》推荐顺铂剂量为150~175mg/m²，最大耐受剂量225mg/m²【1】。临床上，由于胸膜面积小于腹膜，且胸腔内药物吸收速度较腹膜慢，因此，HITHOC时顺铂等化疗药物的用量大于HIPEC用量。胸外科CRS+HITHOC时，循环流速一般为400mL/min，进体温度设定为43℃，出体温度41±1℃。置管方式优先考虑胸腔镜辅助下置管，创伤较小且恢复快【11】。
机器人辅助胸外科手术联合HITHOC逐步开展。D'Ambrosio等描述了标准化机器人CRS联合HITHOC的分步方案，采用daVinci Xi四臂机器人平台进行胸膜切除，随后通过闭合胸膜腔回路进行HITHOC灌注（顺铂150~225mg/m²，42℃，60min），为微创HITHOC提供了技术基础【13】。

安全性与并发症管理

HITHOC总体耐受性良好。Liu等对985例（5,759次）床旁HITHOC/HIPEC操作的安全性回顾性分析显示，HITHOC相关不良事件发生率为2.0%，常见的并发症包括气胸、药物性胸膜炎和穿刺部位疼痛等【14】。多中心RCT中，研究组与对照组不良事件发生率无显著差异（P=0.197），3级及以上不良事件包括恶心/呕吐（2.99%）、发热（2.99%）和肠梗阻（4.48%）等【8】。2023年《恶性胸腔积液治疗的中国专家共识》指出，HITHOC并发症主要包括恶心、呕吐、食欲减退、骨髓抑制、胸痛和发热等；部分患者会出现心力衰竭、肺水肿和气胸等【1】。

肾毒性是HITHOC最受关注的并发症，主要由顺铂的全身吸收引起。一项单中心回顾性研究对38例接受CRS+HITHOC的患者进行分析，≥3级并发症见于10例（26.3%），中位住院时间为8天，无30天或90天死亡，1年生存率为80%【1】。充分的围术期水化、利尿及硫代硫酸钠等肾保护措施可显著降低肾损伤发生率。有研究建议，对于存在急性肾损伤风险的患者应避免使用顺铂，或考虑以卡铂替代【1】。
禁忌证包括：心肺功能重度受损；急性感染；伴有发热，体温>38℃；有出凝血功能障碍；精神病患者等。有广泛远处转移、凝血功能障碍及心功能障碍者禁用【1】。

前沿方向与展望

免疫检查点抑制剂协同

HITHOC对胸膜肿瘤免疫微环境的调节作用是近年来的研究热点。Hao等2025年发表于《Cancer Immunology Research》的研究显示，HITHOC可调节MPM的免疫微环境，通过促进T细胞浸润肿瘤，增强T淋巴细胞的免疫检查点表达，并与双PD-1和CTLA-4阻断产生协同效应，进一步改善动物生存。该研究结论认为，HITHOC重塑了MPM的肿瘤免疫微环境，可考虑在临床试验中与免疫检查点抑制剂联合应用【15】。该研究提示，HITHOC联合术后免疫治疗代表了一种增强局部和全身抗肿瘤反应、靶向微小残留病灶和远处转移的新策略。

HITHOC联合靶向治疗

Luo等在第66届日本肺癌学会年会（2025年）及2026年世界肺癌大会（WCLC）上报告了HITOC联合靶向治疗在晚期肺腺癌合并MPE中的临床实践成果，系统阐述了HITOC联合靶向治疗在提高疾病控制率（DCR）与改善生存预后方面的综合治疗策略【16】。Li等的研究进一步证实，在TKIs治疗的患者中，接受HITHOC者iPFS和OS均显著长于接受IPCD者（P=0.011和P=0.002），为HITHOC联合靶向治疗的协同效应提供了临床证据【2】。

罕见肿瘤与特殊病例

2026年发表的首例双侧MPE的复发性卵巢颗粒细胞瘤患者，采用两阶段VATS联合HITHOC（顺铂60mg/m²，42℃，60min）治疗，两次手术间隔一周，术后24个月无病生存，展示了HITHOC在选择性罕见病例中的可行性【17】。

正在进行的随机对照试验

目前，由意大利都令大学Francesco Leo 牵头正在进行的Tic-Tac随机对照试验计划纳入64例MPE患者，头对头比较HITHOC ± 胸膜切除术与标准治疗（化学性胸膜固定术或胸腔置管引流）在无进展生存期（PFS）方面的差异，有望为该问题提供高级别证据【18】。

技术标准化与精准化

当前HITHOC面临的核心瓶颈是高级别循证医学证据的缺乏和标准化诊疗流程的缺失。盛津津等系统综述了HITHOC在胸腔恶性肿瘤治疗中的应用进展，指出HITHOC作为细胞减灭术的辅助治疗，可改善患者生存并有效控制胸腔积液和胸膜转移，通过热效应增强药物渗透、诱导细胞凋亡及调节免疫微环境发挥抗肿瘤作用【19】。HITHOC联合全身治疗（化疗、靶向治疗和免疫治疗）展现出协同潜力，但其作为局部治疗的角色应在晚期患者的综合管理中明确定义为辅助治疗【19】。未来研究需进一步明确其适应证、标准化方案和长期疗效，并探索优化方案和个体化联合治疗策略。

结 语

回顾过去，MPE曾被视为晚期肿瘤的终末期表现，治疗手段极其有限。审视当下，HITHOC通过持续恒温循环灌注技术实现了胸膜腔内有效治疗温度的稳定维持，显著提高了MPE的局部控制率，多中心RCT已证实其疗效优于传统常温腔内化疗，且安全性可控【8】。在MPM中，HITHOC与显著的总生存改善相关（HR=0.82），且不增加早期术后风险【9】。在TETs胸膜播散中，PTI评分可作为患者筛选的重要工具【11】。
展望未来，HITHOC联合抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂及靶向治疗的综合策略展现出广阔前景，有望推动MPE治疗从姑息性控制向“局部+全身”联合治疗范式转变。然而，HITHOC的生存获益仍需更多高质量随机对照证据支持，技术标准化和患者精准分层是当前亟待突破的关键瓶颈。在具备条件的中心，HITHOC应在MDT框架下审慎开展，严格把握适应证，将患者安全与最大获益置于首位。此外，正如Migliore等指出【20】，全球业界急需制定和出台“HITHOC治疗胸膜间皮瘤和其他恶性肿瘤胸膜转移”方面的指南和/或专家共识。

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