转载：【解读】T4期结直肠癌预防性腹腔热灌注化疗:能改善患者预后吗?倾向性评分匹配

[摘要]:在本研究中，预防性HIPEC降低了cT4N0-1M0患者发生PM的风险，并显著改善了DFS。术后预防性HIPEC并没有显著增加手术相关并发症的发生率。同时，对T4期CRC患者进行腹腔镜手术后进行HIPEC是相对安全的，并且不会增加腹膜植入和转移的风险。T4期结直肠癌预防热灌注化疗被证明是有效的，值得临床推广！

T4期结直肠癌预防性腹腔热灌注化疗:能改善患者预后吗?——倾向性评分匹配

1.背景

结直肠癌（CRC）是最常见的消化系统恶性肿瘤之一。目前，大约7%的CRC患者伴同时性腹膜转移（PM），超过4%的患者仅发生腹膜转移。基于大规模人群的研究，复发性结直肠癌患者发生异时性PM的5年累积风险率达到6%。即使接受最佳的全身化疗，PM患者的总生存期（OS）也仅为16.3个月[95%CI，13.5–18.8]。近年来，研究发现细胞减灭术（CRS）联合腹腔热灌注化疗（HIPEC）可以改善OS，并可能成为某些结直肠癌伴局限性腹膜转移的患者的治疗方法。一些研究表明，CRS联合HIPEC治疗PM患者的中位生存期已增加到41个月以上。对T4期或结肠癌穿孔的腹膜转移高危人群，与单纯系统化疗或CRS手术相比，CRS联合HIPEC治疗的生存获益尚不清楚。最近的HIPEC-T4试验是第一个使用丝裂霉素-C预防性HIPEC的RCT随机对照研究，研究结果提示丝裂霉素-C的HIPEC联合完全手术切除，提高了T4（cT4）结肠癌的局部区域控制率，与我们的试验结果一致。本研究旨在阐明预防性HIPEC是否可以改善T4期CRC患者的生存预后或降低PM的风险，以及是否会增加吻合口漏（AL）或其他术后并发症的风险。本研究结果有可能延长T4期患者的DFS，这对于临床医生为T4期CRC患者制定合适的治疗策略至关重要。

2.方法

①研究人群

患者从2014年11月至2018年11月在clinicaltrials.gov（NCT02179489）和国家重点研究项目“结直肠癌专科队列研究”（2017YFC0908200）注册的前瞻性随机对照研究中心筛选。实验组/HIPEC组接受丝裂霉素C治疗的患者来自NCT研究，接受奥沙利铂治疗的患者来自结直肠癌专业队列研究，对照组/无HIPEC组患者来自NCT和结直肠癌专业队列研究。纳入分析的所有患者均符合以下纳入和排除标准：纳入接受意向治疗的临床T4（cT4）N0-2M0 CRC患者；排除术前接受新辅助治疗的患者；排除因紧急情况而接受紧急手术的患者；排除有PM高危因素的患者，如肿瘤穿孔、卵巢转移和可局部切除的腹膜转移；排除术后随访时间小于半年的患者；排除没有完整疾病治疗信息的患者。根据是否给予HIPEC，将具有成功倾向得分匹配（PSM）的总队列分为两组：HIPEC组（n=45）和非HIPEC组（n=135）。

②研究步骤

1.研究方案：对照组（非HIPEC组）患者接受常规剖腹手术或腹腔镜根治性手术后，进行标准辅助化疗（FOLFOX4、mFOLFOX6、CapeOx或卡培他滨）。与对照组相似，实验组（HIPEC组）的患者首先接受了根治性手术，术后根据手术及患者基本情况，术中关腹同时或3天内行HIPEC，后续完成标准辅助化疗。

2.HIPEC方法：（1）HIPEC在两侧腹壁穿刺四根灌注管（两进两出），内置于腹腔两侧上腹部肝肾隐窝、脾门静脉及盆底。（2）设置流速：400（±100）ml/min。（3）将含有丝裂霉素C（30–40mg/m²）或奥沙利铂（300mg/m²）的溶液在43℃的恒温下灌注入腹腔循环60分钟。在HIPEC结束后，立即排出灌注液。

③数据收集

主要终点是DFS，定义为首次切除和首次复发或任何原因死亡之间的时间间隔。次要终点包括3年PM率、远处转移、OS和安全性。OS定义为首次切除至任何原因死亡或最后一次随访之间的时间。分析截止日期为2021年11月30日。

3.结果

研究人群和PSM队列的人口统计

1.如图1所示，2014年11月至2018年11月，除失访的患者外，共纳入220例患者，中位随访时间为52个月（IQR,42.0-64.0）。

2.如图2A所示，HIPEC组3年DFS为83.9%，对照组为67.2%。两组累积DFS差异有统计学意义（p=0.014）。

3.在1:3 PSM后，将HIPEC组的45例患者与非HIPEC组135例患者进行比较。如表1显示了两组之间PSM的充分性和临床病理学特征差异的不足，在不匹配的变量中，非匹配变量间无差异。

生存的结果

1.如图2B所示，3年DFS在HIPEC组中为83.9%，在非HIPEC组为70.1%（p=0.034）。

2.如图3A和图3B所示,对于淋巴结转移状态亚组分析，N2患者占HIPEC组的22.2%和非HIPEC组的20.7%（p=0.833）。在非HIPEC组中，PM的累积发生率为17.9%，肝、肺、骨和脑的远处转移发生率为39.1%（p分别=0.026和0.035）。N2患者的DFS和OS明显低于N0-1患者。

3.如图3C和图3D所示,预防性HIPEC后，T4N0-1患者的DFS有显著改善（p=0.045），而N2患者在HIPEC和非HIPEC后没有观察到差异（p=0.370）。

4.如图3E所示，对于接受腹腔镜手术的T4患者的亚组分析，这些患者在两组中约占81.1%。对照组3年PM为13.8%，HIPEC组3年PM为2.6%（p=0.070）。HIPEC组3年DFS为83.6%，对照组为70.1%（p=0.063）。接受腹腔镜手术的T4患者在有或没有HIPEC的情况下没有显著差异。

预防性HIPEC手术是DFS的独立预测因素

与对照组（62.4个月，95%CI 57.1-67.7）相比，接受预防性HIPEC的研究组（74.1个月，95%CI 67.3-80.9）的DFS更长（图2B，p=0.034）。在单变量生存分析中，另外两个显著影响DFS的因素是淋巴结分期（表2，p=0.026）和术后化疗（表2，p=0.046）。同时，多变量分析确定了两个变量，包括预防性HIPEC（HR 0.43，95%CI 0.19-0.95；p=0.037）和淋巴结N2分期（HR 1.97，95%CI 1.09-3.56；p=0.025）作为DFS的独立预测因素（表2）。

敏感性分析以确认PSM分析结果

表3是HIPEC组和非HIPEC组的敏感性分析总结，包括DFS的Kaplan-Meier和Cox回归模型分析。我们仍然可以确定两个变量，即预防性HIPEC（HR 0.39，95%CI 0.18–0.86；p=0.020）和淋巴结N2分期（HR 1.96，95%CI 1.08–3.57；p=0.028），作为DFS的独立预测因素（表3）。

手术结果

Clavien-Dindo分级≥II级的手术相关并发症和再次手术率差异无统计学意义（p=1.000）。吻合口漏（AL）是外科医生最关心的问题，两组间差异无统计学意义（p=0.439）。在非HIPEC组中，2.2%的患者发生了术后并发症，其中1.5%（2/135）的患者发生切口疝，0.7%（1/135）的AL（CD4）出现感染性休克症状，最终经手术治疗得到改善。在接受预防性HIPEC手术的患者中，我们仅记录到2.2%（1/45）的患者在没有积极治疗干预的情况下患有AL（CD2）。电子病历中没有记录手术并发症导致的手术死亡。

4.讨论

合并PM的结直肠癌患者的无进展生存期（PFS）和OS通常比未累及腹膜的结直肠癌患者短，腹膜转移被认为是终末期疾病，患者预后非常差，OS（16.3个月[95%CI 18.3-18.8]）明显低于肝（19.1个月[95%CI 18.3-19.8]）或肺（24.6个月[95%CI 22.7-26.4]）转移患者。由于结直肠癌合并PM的症状不具有特异性，目前诊断工具的敏感性和准确性较差，PM无法在早期发现。为了克服这些问题，预防性HIPEC方法可以防止高危患者CRC和PM的局部复发。在不联合广泛CRS的情况下，预防性HIPEC的并发症发生率低，住院时间短。

在本研究中发现T4期CRC的复发和转移与患者是否接受预防性HIPEC显著相关。多变量分析证实，预防性HIPEC是T4期结直肠癌DFS的独立预测因素。从数据可以得出结论，T4期CRC患者的预防性HIPEC可以改善DFS并降低PM的风险。此外，HIPEC-T4试验在一个方面与本研究结果一致：基于丝裂霉素C的HIPEC联合完全手术切除，提高了cT4结肠癌的局部区域控制率。同时，研究者发现HIPEC组中只有2.2%的患者发生吻合口漏，其余患者均未发生不良并发症。在这方面，该试验的结果与PROPHYLOCHIP试验不同，在PROPHYLOCHIP试验中，第二次手术组中41%的患者发生了严重的术后并发症（3/4级），影响了患者生活质量。没有观察到疗效上的差异，但丝裂霉素C的严重术后并发症比奥沙利铂少（21%vs30%）。因此，本研究证实，HIPEC降低T4结直肠癌患者PM风险是可行的，并且相对安全。

研究进一步分析了接受腹腔镜手术的T4患者的预后，这些患者是队列中的大多数。这些患者在接受HIPEC治疗后的PM发生率为2.6%，但在非HIPEC组中，PM发生率是13.8%，这表明腹腔镜手术结合预防性HIPEC治疗T4期结直肠癌患者是可行的，且不会因腹腔内气体流动而增加腹膜植入扩散的风险。Sugarbaker教授进行的一项回顾性研究表明，在所有接受腹腔镜或机器人结肠切除术的患者中，13名患者最终出现了端口部位转移，其中85%的患者出现了晚期T分期（T3或T4）。Hiroshi Nagata等人发现，与接受开放性结肠切除术（OC）的患者相比，接受腹腔镜结肠切除术（LC）的pT4a结肠癌癌症患者患PM的风险更高，但他们也研究了cT4a患者，LC组和OC组的PM风险没有显著差异。然而，几项研究表明，与T4癌的开放切除术相比，腹腔镜和机器人辅助手术都是安全的，并能获得更好的肿瘤预后和生存率。微创手术在p/cT4 CRC中的作用有待进一步研究。

在T4N2亚组分析中，未进行预防性HIPEC干预的PM发生率为17.9%，远处转移发生率为39.1%。这表明T4N2期结直肠癌患者易发生远处转移，且N2期患者的DFS和OS明显低于N0-1期患者。淋巴结转移是局部肿瘤复发、远处转移和癌症相关生存的重要预后因素。另一项研究发现，在796例CRC患者中，68%的T4N2M0病例有远处转移。在这一点上，本试验的入组患者与COLOPEC试验不同，实验组和对照组的N2患者比例都接近40%。而COLOPEC研究显示，接受30分钟奥沙利铂辅助HIPEC治疗的T4或结肠癌穿孔患者18个月的腹膜无转移生存期无明显改善。因此，传统的根治性手术和标准辅助化疗，即使采用预防性HIPEC，也可能无法显著改善T4N2M0 CRC患者的预后。

本研究局限性：这不是一项随机对照研究，所选患者可能会影响研究结果。但研究者试图通过PSM减少非随机性的影响。本研究的一个潜在局限性是预防性HIPEC时机（术中或术后3天）和药物（丝裂霉素C或奥沙利铂）的选择，不过在本研究中，两类患者的生存结局没有显著差异。此外，PM目前很难在早期阶段进行诊断。暂不能在某一点上进行诊断性腹腔镜手术，而只能依靠影像学诊断。应进行更大规模的前瞻性随机对照研究，以验证高危CRC患者的预防性HIPEC治疗是否能达到预期的治疗效果。

5.结论

综上所述，无论在临床还是病理上，T4期CRC患者发生PM的概率均显著高于T1-3期。在本研究中，预防性HIPEC降低了cT4N0-1M0患者发生PM的风险，并显著改善了DFS。术后预防性HIPEC并没有显著增加手术相关并发症的发生率。同时，对T4期CRC患者进行腹腔镜手术后进行HIPEC是相对安全的，并且不会增加腹膜植入和转移的风险。未来，应该进行更多的研究来确定预防性HIPEC的最佳适应症。

校对：马园 陈海伟

编辑：赵宏霞

审核：赵伟

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